體重指數對陣發性心房顫動患者球囊冷凍消融術后遠期療效的影響

徐少潔 李海玲 郭 榮 張敬瑩 裴 艷 唐 愷

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是臨床上最常見的快速性心律失常。其特征主要表現為心房無法有效收縮和正常舒張，進而影響心臟血流動力學。因此常伴隨著嚴重的并發癥，如腦卒中、心功能不全和心肌梗死等[1]。流行病學研究顯示，我國AF的發生呈顯著增長的趨勢，80歲以上人群患病率高達5% ～ 6%[2]。這與我國近年來超重和肥胖人群大幅增加密切相關。研究發現，體重指數(body mass index，BMI)水平越高，心房顫動發生的風險就越大[3]。采用導管消融實現肺靜脈隔離是治療心房顫動的有效手段，多項臨床研究證實消融術后心房顫動無發作率明顯優于抗心律失常藥物, 目前已被指南列為陣發性心房顫動的一線治療[4,5]。冷凍消融是由美國美敦力公司研發的新型消融手段，其特有的球囊消融導管取代了既往逐點消融，大大減少了手術時間和輻射曝光率，我國由2013年開始應用。2016年FIRE and ICE試驗證實其有效性和安全性不劣于傳統射頻消融[6]。然而肥胖作為心房顫動發生的獨立危險因素，其對冷凍消融術后成功率的影響仍然存在爭議。目前國外已有相關文獻針對BMI水平對心房顫動球囊冷凍消融的影響進行報道，但是國內研究數據尚少。本研究通過對單中心超重和肥胖患者陣發性心房顫動接受球囊冷凍消融手術的診療情況進行回顧性分析，以期為我國心房顫動患者進一步改善預后提供理論依據。

對象與方法

1.研究對象:連續入選2016年1月～2018年8月于上海市第十人民醫院成功行球囊冷凍導管消融治療的484例陣發性心房顫動患者作為研究對象，術后進行長期隨訪。隨訪期間13例失訪，最終納入471例病例研究。其中男性268例，女性203例，患者平均年齡為66.3± 9.0歲。納入標準：①明確診斷為陣發性心房顫動的患者，心房顫動診斷標準參照歐洲心臟病學會2017年心房顫動指南[4]；②至少一種Ⅰc類或Ⅲ類抗心律失常藥物治療無效；③年齡>18歲。排除標準：①食管超聲或CT證實左心房內血栓形成；②左心房內徑>55mm；③造影劑過敏；④嚴重肝腎疾病；⑤嚴重心功能不全，左心室射血分數<35%；⑥合并瓣膜疾病；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧甲狀腺功能亢進癥、電解質紊亂、藥物、中毒與感染等原因導致的陣發性心房顫動。所有患者術前均簽署手術同意書。本研究符合醫學倫理學標準，并經上海市第十人民醫院醫學倫理學委員會批準。

2.研究分組：為準確衡量中國居民超重肥胖水平，本研究根據中華人民共和國衛生部(現國家衛生健康委員會)2003年《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》推薦的診斷標準，采用體重指數進行描述，BMI(kg/m2)=體重/身高2，將入選患者根據BMI水平分為正常體重組(18.5kg/m2≤BMI≤23.9kg/m2，162例)、超重組(24.0kg/m2≤BMI≤27.9kg/m2，222例)和肥胖組(BMI≥28kg/m2，87例)[7]。

3.術前準備:所有患者入院前行常規心電圖或者24h動態心電圖確診為陣發性心房顫動(診斷標準為發作后7天內能夠自行或干預終止的心房顫動)。入院后測量身高和體重，完善相關臨床資料、體格檢查、實驗室檢查和胸部放射檢查。行經胸心臟超聲評價心功能及心臟結構。所有患者術前24h內行經食管超聲檢查證實心房內無血栓影或云霧狀自發顯影。術前停服所有的抗心律失常藥物至少5個半衰期。

4.導管消融策略:所有患者球囊冷凍消融治療均由熟練掌握導管操作技術的手術醫生完成。患者在深度鎮靜狀態下，穿刺左右股靜脈，置入冠狀靜脈竇(CS)電極導管、右心室四級電極導管。為防止術中出現迷走神經反射，于右心室心尖置入電極用于起搏保護。在X射線指導下完成房間隔穿刺，選擇性肺靜脈造影顯示肺靜脈口，評估肺靜脈走形、粗細及是否存在分支、共干等。房間隔穿刺后立即給予普通肝素，術中調整劑量并監測活化凝血酶時間(ACT)維持在250～350s。之后，置換15F冷凍球囊鞘管(FlexCath)、2代球囊及標測電極(商品名：Achieve)。Achieve先送至肺靜脈開口記錄肺靜脈電位。再送至遠端做支撐，將冷凍球囊推送至肺靜脈前庭，注射造影劑判斷封堵情況，然后適當回撤Achieve至肺靜脈口同步記錄PVP，開始分別對左上肺靜脈(LSPV)、左下肺靜脈 (LIPV)、右上肺靜脈(RSPV)和右下肺靜脈(RIPV)行冷凍消融。消融終點定義為雙側肺靜脈的電隔離。術中結合肺靜脈電位隔離時間(TTI)調整冷凍消融時間，若TTI較晚，則適當補凍肺靜脈1次。單次肺靜脈冷凍180s為主，若出現溫度極速下降至-60℃；或出現膈神經麻痹、食管損傷等情況，則停止繼續冷凍。

術后加壓包扎穿刺點，常規心電血壓監測、低分子肝素抗凝、胃黏膜保護等治療。所有患者術后軟食1個月，常規口服質子泵抑制劑(PPI)4周，口服抗凝劑 (利伐沙班、達比加群或華法林)3個月。根據術后心率情況，必要時短期加用抗心律失常藥物控制心率。

5.術后隨訪：所有患者出院后由專門研究人員負責定期統計隨訪資料(包括電話隨訪、門診和住院隨訪)，在冷凍消融術后1、3、6個月和1年時進行隨訪，之后1年1次。每次隨訪內容包括門診問診、復查生化指標、經胸心動超聲、常規心電圖或24h動態心電圖。若患者非上述隨訪時間自感心悸等癥狀者，隨時進行復查。心房顫動復發定義為消融空白期(術后前3個月內)后，心電圖上或24h動態心電圖記錄到超過30s的以上的心房顫動、心房撲動或房性心動過速。隨訪終點事件設定為隨訪期間心房顫動復發。

結 果

1.正常體重組、超重組和肥胖組臨床基線資料的比較:本研究中共入組471例陣發性心房顫動患者，其中男性268例，女性203例，平均年齡為66.3±9.0歲。正常體重者162例 (34.4%)，超重者222例 (47.1%)，肥胖者87例 (18.5%)， 3組不同BMI患者的基線情況詳見表1。肥胖組和超重組心房顫動患者的平均年齡、高密度脂蛋白水平低于正常體重組患者，差異有統計學意義(P<0.05)。而高血壓比例高于正常體重組，差異有統計學意義 (P<0.05)。其余基線資料在3組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。此外，隨著BMI水平的升高，肥胖組和超重組患者左心房內徑(LAD)水平較正常組明顯增大(P<0.05)，線性相關結果顯示，患者BMI水平與左心房內徑呈顯著正相關(R=0.487，P=0.000)，詳見圖1。

圖1 陣發性心房顫動患者中不同BMI水平和左心房內徑的相關性分析

2.復發組與未復發組臨床資料比較與隨訪結果:平均隨訪20.5±7.6個月后，共有101例(21.4%)患者復發。其中正常體重組28例(17.3%)、超重組46例(20.7%)、肥胖組27例(31.0%)出現復發，3組術后復發率比較,差異有統計學意義(P=0.039)。Kaplan-Meier生存曲線結果顯示，陣發性心房顫動患者隨著BMI水平的增加，心房顫動術后復發率顯著增加，其中肥胖人群的復發率最高(P<0.05，圖2)。在所有心房顫動患者中，復發組與未復發組一般臨床資料比較，復發組左心房內徑明顯大于未復發組(P<0.05)，而其余臨床指標在兩組之間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表2。

圖2 不同BMI狀態對陣發性心房顫動冷凍消融成功率的影響生存曲線

表2 心房顫動患者復發組與未復發組臨床特征基線比較

3.球囊冷凍導管消融術后心房顫動復發的獨立危險因素：將患者基線BMI值作為分類變量納入COX回歸模型，單因素分析顯示，肥胖和左心房內徑與冷凍消融治療術后心房顫動復發存在相關性(P<0.05)，詳見表3。將上述單因素分析中有意義的變量納入多因素分析校正混雜因素后，結果顯示左心房內徑 (HR=1.049, 95% CI:1.009～1.091,P=0.016)是心房顫動球囊冷凍消融術后復發的獨立危險因素。

表3 單因素及多因素COX分析冷凍消融術后復發預測因素

討 論

超重和肥胖作為心房顫動的高危因素，常合并嚴重的并發癥，具有較高的致殘率和病死率，給國民經濟造成了巨大的負擔。當前中國成人超重和肥胖人群年平均增加率分別達到0.95%和0.27%[8]。本研究中經冷凍消融治療心房顫動的超重和肥胖患者比例超過60%，明顯高于正常體重者，說明該亞組人群更容易發生心房顫動。本研究對國內單中心不同BMI水平的陣發性心房顫動患者接受冷凍消融術的臨床特征、治療情況和預后進行分析，結果顯示，與正常體重者比較，超重和肥胖患者左心房內徑明顯增大。BMI水平與左心房內徑呈顯著線性相關。隨著患者BMI水平增加，冷凍消融術后心房顫動復發率明顯升高，其中肥胖組復發率最高。多因素回歸分析結果發現, 左心房內徑是冷凍消融術后心房顫動復發的獨立危險因素。

研究證實，超重和肥胖與心房顫動具有顯著的相關性，BMI水平增高會導致心房顫動發生的風險明顯增加[9]。丹麥一項大規模試驗通過對47589例受試者隨訪 5.7年后發現，當BMI每增加 1個單位時，男性和女性肥胖人群的心房顫動風險分別增加 2.35倍和1.99倍[10]。目前肥胖導致心房顫動的發生機制尚不明確，有研究者認為肥胖通過參與心房結構重構和電重構促進心房顫動基質的形成[11]。超重和肥胖患者心臟血流動力學負荷增大，心排出量和血管容量增加，誘導心肌細胞肥大，使左心房發生重構[12]。本研究發現，超重和肥胖患者與正常體重者比較，左心房內徑明顯增大(P<0.05)，與既往研究結論相同[13]。其次，肥胖狀態使機體內炎性反應增加，神經激素分泌異常，氧自由基作用于動脈壁引起血管舒張和收縮功能障礙，誘發心房顫動的發生[9]。同時肥胖造成心外膜脂肪組織增加，脂肪細胞通過浸潤心肌細胞和釋放促纖維化細胞因子使心肌纖維間產生分離、纖維化，造成心臟局部電惰性區域，使電信號在心房中產生差異性轉導[14]。上述改變引起心房細胞有效不應期和轉導速度發生改變，形成折返參與心房顫動的形成。另外超重和肥胖患者多合并高血壓、2型糖尿病等其他心血管危險因素，消融術后心血管不良事件的發生風險明顯高于正常體重者。

Deng等[5]對1410例接受導管消融的心房顫動患者隨訪20.7±8.8個月后發現，BMI<18.5kg/m2、≥18.5kg/m2且<25.0kg/m2、≥25.0kg/m2且<30.0kg/m2和≥30.0kg/m2組患者的術后復發率分別為33.3%、23.2%、27.2%和41.8%。2019年歐洲一項多中心研究報道，高BMI 組患者心房顫動消融術后復發率顯著高于低BMI組(P=0.000)[16]。但是回顧國外已發表文獻中研究結果仍然存在爭議，而且既往研究多針對射頻消融，對球囊冷凍消融的相關證據還十分缺乏，尤其是針對中國人體質水平對冷凍消融影響的報道甚少。與“點對點”的射頻消融策略不同，冷凍消融的原理是主要采取冷凍劑通過極細通道輸送至球囊導管造成低溫引起靶點心肌細胞壞死從而完成環肺靜脈隔離。由于其操作簡便、手術時間短，在臨床上應用越來越廣泛[17]。本研究對接受冷凍消融的陣發性心房顫動患者按照BMI水平分組進行隨訪，結果顯示，正常體重組、超重組和肥胖組的術后復發率分別為17.3%、20.7%和31.0%，心房顫動術后復發率隨著BMI水平的增高逐漸增加，差異有統計學意義。為臨床上電生理醫生冷凍消融術前評估患者風險提供了參考。

大量研究證據表明，明確冷凍消融的高危因素并采取有效干預措施能降低心房顫動患者術后復發率[18]。國內一項納入16項研究的Meta分析顯示，早期空白期復發、左心房增大、持續性心房顫動、心房顫動持續時間較長是消融術后心房顫動復發的獨立危險因素[19]。本研究經COX多變量分析發現，左心房內徑是與冷凍消融術后復發的預測因子，與湯日波等[20]研究結果相同。雖然單因素分析中肥胖與消融術后復發率相關，但經左心房內徑校正后，肥胖對于術后復發無明顯影響。結合線性相關結果證實，BMI增高與左心房內徑增加呈顯著正相關，考慮BMI通過介導心房結構重構從而影響心房顫動復發[21]。超重和肥胖作為心房顫動可調節的危險因素之一，已有相關研究證實控制體重能明顯改善心臟重構，有效改善消融術后心功能和患者生存質量[22～24]。因此對于陣發性心房顫動接受冷凍消融的超重和肥胖患者，尤其應該加強隨訪，有針對性地監測和控制體重，從而提高消融術后成功率。

綜上所述，陣發性心房顫動患者的BMI水平對冷凍消融治療效果有顯著影響，超重和肥胖患者消融術后復發率明顯高于正常體重患者。左心房內徑是心房顫動冷凍消融術后復發的獨立危險因素，BMI水平與左心房內徑顯著相關。本研究為單中心研究，納入樣本量相對較少。期待今后開展更大樣本量和多中心研究數據來進一步明確BMI與陣發性心房顫動冷凍消融術后復發的病理機制。