光學相干斷層掃描血管造影對DR診斷價值的Meta分析

許澤鵬，田 妮，龍心光，俞曉藝，安美霞，劉求紅，王小川，鐘瑞英，劉 紅，廉麗華

0引言

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy, DR)是由于血糖升高，眼內氧化應激及炎癥反應增強，導致患者眼底微血管病變以及視力受損的代謝性疾病[1-2]。隨著糖尿病病程進展，20%～40%的患者出現視網膜病變，8%的患者視力喪失[3]。因此，定期復查對控制DR病程尤為重要[4]。現有技術手段眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)[5]、吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiogrsphy,ICGA)[6]可清晰顯示眼底病變，但這種有創檢查可能會引起惡心、嘔吐和過敏等反應[7-8]，不適合用于需要反復多次檢查跟蹤DR病程。光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography, OCTA)是一種新興血管成像技術[9]，通過不同橫斷面掃描收集反射的OCT信號幅度的變化，探測血管腔內的血細胞的運動，通過采用SSADA等不同算法[10]，能夠高分辨率地呈現出視網膜各個血管層的血流圖像。相對比于FFA、ICGA, OCTA是一種定量、客觀的檢查技術，并且測量方便，適用于多次檢查，追蹤DR病情發展變化。本研究通過評價OCTA在DR診斷中的作用，為臨床應用OCTA提供數據支持。

1資料和方法

1.1資料

1.1.1研究類型應用OCTA觀察DR患者與非糖尿病患者黃斑區血流特點的隨機臨床試驗(randomized clinical trials, RCTs)。

1.1.2納入標準(1)英文或中文文章；(2)DR患者為觀察組；(3)非糖尿病患者為對照組；(4)以OCTA為檢查方法；(5)圖像掃描模式為中心凹3mm×3mm視網膜血流模式。

1.1.3排除標準(1)綜述類文獻；(2)研究類型、干預措施不符；(3)非臨床研究；(4)無非糖尿病患者對照；(5)無法獲取全文或原始研究數據不能提取；(6)病例報道。

1.1.4干預措施兩組患者均采用OCTA檢查相應視網膜血管指標。選取視網膜淺層(superior capillary plexus, SCP)及深層毛細血管層(deep capillary plexus, DCP)，將所得圖像劃分為以黃斑中心凹為圓心，直徑為3mm的圓，采用機器自帶分析軟件得到3mm×3mm范圍內的血管線性密度(vascular density, VD)以及黃斑中心凹無血管區域(foveal avascular zone, FAZ)數據。

1.1.5評價指標評價指標包括：淺層視網膜毛細血管層血管線性密度(VDSCP)、深層視網膜毛細血管層血管線性密度(VDDCP)、淺層FAZ面積、淺層FAZ周長。

1.2方法

1.2.1文獻檢索策略計算機檢索Medline、Embase、Web of Science、PubMed、中國知網數據庫、萬方數據庫。以“optical coherence tomography angiography”“OCT angiography”“OCTA”“diabetic retinopathy”“diabetic maculopathy”檢索詞分別為主題詞和自由詞檢索Medline、Embase、Web of Science、PubMed，以“光學相干斷層掃描血管成像”“OCT血管成像”“OCTA”“DR”“糖尿病黃斑病變”檢索詞分別為主題詞和自由詞檢索中國知網數據庫、萬方數據庫。檢索時間從建庫截止到2020-09-20。

1.2.2文獻質量評估方法采用Review Manager 5.4軟件進行質量評價，以評估納入文獻的方法學質量和適用性，納入的每一項研究都由兩位研究者獨立評估，如果存在差異，通過討論解決差異。

1.2.3文獻篩選和資料提取由獨立的兩名研究成員對納入文獻分別進行資料提取，資料內容包括：(1)文獻的基本特征：題目、出版年、文獻出處、作者等；(2)納入研究的基線特征：如樣本量、性別、年齡等；(3)研究的干預措施、評價指標。最后數據進行交叉比對，進一步討論解決有差異的研究問題。

統計學分析：采用Endnote X9進行文獻的排重和篩選；Microsoft Excel 2013 整理數據；STATA 16進行Meta分析。本研究采用的結局指標：VDSCP、VDDCP、FAZ面積、FAZ周長，均為計量資料，選擇均數差(weight mean difference,WMD)進行分析，研究結果的異質性采用χ2檢驗進行分析，并結合Ι2定量判斷異質性大小。若P≤0.05且Ι2>50%，提示異質性較大，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行效應值的合并，若不滿足P≤0.05且Ι2>50%，采用固定效應模型進行效應值的合并。均計算95%置信區間(confidence interval,CI)并作森林圖，Meta分析的檢驗水準為α=0.05。納入文獻超過10篇的采用漏斗圖直觀展示納入文獻的對稱性，采用Begg法評估文獻的發表偏倚。

2結果

2.1文獻檢索結果通過綜合檢索共獲得文獻435篇，其中中文文獻92篇，英文文獻343篇，Endnote X9進行文獻的排重128篇，剩余307篇，閱讀文題和摘要后初篩排除文獻217篇，剩余90篇，閱讀全文復篩排除文獻66篇，最終納入文獻24篇[11-34]。共納入研究眼數2305眼，其中觀察組1349眼，對照組956眼，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖。

2.2納入研究的一般情況最終有24篇文獻，全部為中文或英文，共2305眼納入系統評價，納入患者一般情況見表1。納入文獻為期刊論文或學位論文。納入研究的基本特征見表1。納入研究的偏倚風險評價結果見圖2、3。

圖2 納入文獻質量評價總結。

圖3 納入文獻質量評價結果。

表1 納入研究一般情況

2.3評價指標

2.3.1DR組與對照組的VDSCP的Meta分析入選14個研究，進行異質性分析，P≤0.05且Ι2>50%，逐一敏感性分析后發現，剔除任一研究后異質性均無明顯下降(表2)，采用隨機效應模型。結果顯示，合并效應值位于無效線左側，差異有統計學意義(WMD=-5.78，95%CI：-7.67～-3.88，P<0.05)，見圖4。為控制方法學的異質性，對發表偏倚進行分析，采用Begg法進行發表偏倚量化檢測得到Z=0.55，P>0.05，提示不存在明顯的發表偏倚，漏斗圖見圖5。

圖4 DR組與對照組的VDSCP的Meta分析。

圖5 DR組與對照組的VDSCP的漏斗圖。

表2 逐一剔除每項研究后VDSCP的Meta分析

2.3.2DR組與對照組的VDDCP的Meta分析入選12個研究，進行異質性分析，P≤0.05且Ι2>50%，逐一敏感性分析后發現，剔除任一研究后異質性均無明顯下降(表3)，采用隨機效應模型。結果顯示，合并效應值位于無效線左側，差異有統計學意義(WMD=-5.08，95%CI：-6.49～-3.67，P<0.05)，見圖6。為控制方法學的異質性，對發表偏倚進行分析，采用Begg法進行發表偏倚量化檢測得到Z=1.03，P>0.05，提示不存在明顯的發表偏倚，漏斗圖見圖7。

圖6 DR組與對照組的VDDCP的Meta分析。

圖7 DR組與對照組的VDDCP的漏斗圖。

表3 逐一剔除每項研究后VDDCP的Meta分析

2.3.3DR組與對照組的FAZ周長的Meta分析入選7個研究，進行異質性分析，P≤0.05且Ι2>50%，逐一敏感性分析后發現，剔除任一研究后異質性均無明顯下降(表4)，采用隨機效應模型。結果顯示，合并效應值位于無效線右側，差異有統計學意義(WMD=0.57，95%CI：0.36～0.78，P<0.05)，見圖8。為控制方法學的異質性，對發表偏倚進行分析，采用Begg法進行發表偏倚量化檢測得到Z=0.90，P>0.05，提示不存在明顯的發表偏倚。

表4 逐一剔除每項研究后FAZ周長的Meta分析

圖8 DR組與對照組的FAZ周長的Meta分析。

2.3.4DR組與對照組的FAZ面積的Meta分析入選19個研究，進行異質性分析，P≤0.05且Ι2>50%，逐一敏感性分析后發現，剔除任一研究后異質性均無明顯下降(表5)，采用隨機效應模型。結果顯示，合并效應值位于無效線右側，差異有統計學意義(WMD=0.08，95%CI:0.06～0.10，P<0.05)，見圖9。為控制方法學的異質性，對發表偏倚進行分析，采用Begg法進行發表偏倚量化檢測得到Z=0.42，P>0.05，提示不存在明顯的發表偏倚，漏斗圖見圖10。

圖9 DR組與對照組的FAZ面積的Meta分析。

圖10 DR組與對照組的FAZ面積的漏斗圖。

表5 逐一剔除每項研究后FAZ面積的Meta分析

3討論

據統計，病程超過20a的糖尿病患者，60%以上會發生DR改變[35]。因此，早期診斷、定期復查是防治DR的重要手段。現有DR診斷的金標準：FFA、ICGA可清晰顯示出視網膜及脈絡膜血管的二維圖像[36]，可定性用于DR的診斷、預后判斷。但對于滲漏明顯的患者，造影劑的滲漏和積聚會干擾病變深度和范圍的判斷[37]。而且這種有創操作可能會引起全身的不良反應，包括惡心、嘔吐和過敏等[7-8]。此外，FFA、ICGA只能定性判斷血管病變情況，依賴于醫師個人的主觀經驗，短期細微的變化不顯著。這些局限性都限制了FFA、ICGA在追蹤DR病程的應用。

OCTA是一種源于OCT基礎上的血管成像技術，通過測量組織的縱向內部結構，具有三維成像以及掃描快速的優勢[38]。其原理是根據向組織發射弱相干光并測量反射光的時間延遲，通過重復執行的B掃描，進行運動對比度的檢測，當掃描到組織中運動的物體時(如血管中的紅細胞等)，會得到發生改變的光學反射信號，以此實現血管的可視化。并且可將各個掃描橫斷面信息重組，建立視網膜脈絡膜三維血管圖像[39]。但因為高精度要求，因此對于要求患者屈光介質清晰、固視良好[40]。

有研究證明，OCTA可檢出DR早期的微動脈瘤(microaneurysms, MAs)病變。在一項FFA與OCTA的對比研究中，FFA標記的58% MAs也在OCTA可見，大多數微動脈瘤見于中間(23%)和深部毛細血管叢(22%)[41]。Soares等[42]也發現，OCTA對比于FFA，雖然存在檢出率不足的缺點，但成像更清晰，而且對于血管瘤的三維定位更準確。

此外，多項研究表明，DR患者與健康者對比，在各層視網膜血管密度有明顯差異[17-18]。視網膜血管密度是DR早期的病理改變之一，其主要表現為血管密度進行性下降，甚至會形成完全的無灌注區。通過與健康組的對比，發現糖尿病患者黃斑中心凹旁的淺、深層毛細血管網密度與DR嚴重程度呈反比[43]。Abdelshafy等[44]的結論佐證了這一觀點，隨著DR的發展，視網膜血管密度呈現一個下降趨勢，而這一參數與視力下降相關。康柏西普可延緩甚至逆轉這種進展，在一項6mo的隨訪中發現，注藥前通過OCTA檢查，將DR患者分為缺血組與非缺血組，結果發現康柏西普可有效延緩缺血組淺層血管密度的進一步下降，并可提高視網膜深層血管密度[45]。

FAZ主要的營養來源于脈絡膜毛細血管，DR患者黃斑旁中心凹血管異常的代謝環境，會對FAZ造成損害，導致FAZ擴大或變形。FFA僅能從二維層面了解FAZ的形狀，但這僅依賴于經驗，缺乏量化標準，此外也存在個體差異。而OCTA檢查中FAZ圖像的周長和面積可以量化。輕至中度非增生型DR常見小的FAZ，而大的FAZ常見于增生型DR患者[46]。因此臨床上可以用FAZ大小來評估DR的發展進程[47]。但也有研究證明，盡管普通人與DR患者的FAZ面積等存在差異，但抗VEGF似乎不能明顯縮小FAZ[48]。這可能與注藥次數、隨訪時間有關系，仍需大量的樣本和長時間觀察隨訪來進一步研究。

OCTA作為一種新型的檢測方法，現廣泛應用于DR等多種眼底疾病的診斷之中。但其診斷的準確性及可重復性尚需進一步驗證。本次研究通過對24篇文獻進行評價分析，結果證明：DR患者與非糖尿病患者VDSCP、VDDCP、FAZ周長、FAZ面積均有顯著差異。因此，OCTA可能作為一種可靠的手段，用于DR患者長期病情追蹤。

本次研究也存在一定局限性：本研究異質性較大，逐一敏感性檢驗未見異質性明顯下降，進一步研究分析，考慮組內異質性與DR分期可能存在相關關系。因此，尚需更大樣本量、更詳細的DR分期的數據來證明DR病變情況與OCTA的量化關系。

綜上所述，OCTA在DR的診斷中具有良好的準確性及可重復性，通過OCTA可加強DR患者長期的隨訪觀察以及病情評估。但需要更大樣本量的亞組分析研究來證明，不同分期DR患者間存在差異，以減少組內的異質性。