高度近視行Trans-PRK術中聯合MMC對術后haze的影響

靳 琳，張鐸齡，于春晶，梁 巍， 張 蕊，張巧思，劉小鈺，張立軍

0引言

角膜屈光手術分為表層和基質手術兩大類。經過20余年的發展，表層手術已經發展為一站式全激光角膜切削方式，即經上皮準分子激光角膜切削術(trans-epithelial photo refractive keratomy, Trans-PRK)。表層角膜屈光手術無需制瓣，避免了與角膜瓣相關的并發癥，術后角膜生物力學相對穩定，較少出現角膜擴張。但其自有的愈合特征導致表層手術術后容易出現上皮愈合延遲及角膜上皮下霧狀混濁(haze)，影響患者的視覺質量，成為困擾屈光醫生的主要問題，因此haze的防控問題亟待解決。本研究對Trans-PRK聯合使用0.02% 絲裂霉素C(MMC)治療高度近視防控haze的臨床效果進行回顧性分析。

1對象和方法

1.1對象回顧性非隨機性研究，收集2016-01/2017-12進行Trans-PRK治療的高度近視患者89例142眼。納入標準：(1)屈光度均穩定在2a以上；(2)術前停戴軟性角膜接觸鏡2wk，停戴硬性角膜接觸鏡3mo；(3)術前等效球鏡度數-6.25～-9.00D。排除標準：(1)既往角膜屈光手術史；(2)眼部疾病史(如干眼、青光眼、圓錐角膜、感染性角膜炎及眼底疾病等)；(3)既往全身性疾病史(免疫系統疾病、結締組織疾病等)。納入研究所有患者均知情同意，并通過大連市第三人民醫院倫理委員會批準(No.2019-KT-010)。

1.2方法

1.2.1術前檢查所有患者術前采取常規檢查，包括裸眼視力、電腦驗光、等效球鏡、散瞳驗光、最佳矯正視力、眼壓、角膜厚度、裂隙燈顯微鏡、眼軸及角膜地形圖等。術前3d均使用0.5%左氧氟沙星滴眼液滴眼4次/日。

1.2.2手術方法術前使用0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液點眼，每5min滴1滴，連滴3次。手術激光設備采用阿瑪仕750準分子激光系統，由同一手術醫師進行準分子激光切削治療。根據瞳孔直徑、角膜厚度及屈光度數設定切削直徑參數，上皮厚度值設定為55μm，Trans-PRK程序一站式切削角膜上皮和基質。使用浸透0.02% MMC的吸血海綿貼敷浸潤角膜基質床約30～45s，根據術前屈光度調整浸潤時間，然后用大量平衡鹽溶液沖洗，結束手術時配戴治療性角膜繃帶鏡。術后使用0.5%左氧氟沙星滴眼液4次/日點眼2wk，妥布霉素地塞米松滴眼液4次/日點眼1wk，根據上皮恢復速度于術后4～7d摘掉角膜繃帶鏡，改用0.1%氟米龍滴眼液4次/日點眼，每月遞減1次，連續4mo，酌情使用眼用凝膠及人工淚液滴眼液促角膜上皮修復。

1.2.3術后隨訪于術后1、4d，1wk，1、2、3、6mo復診。檢查項目：裸眼視力、電腦驗光、最佳矯正視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡及角膜地形圖等。記錄術后眼部刺激癥狀、角膜上皮愈合情況、角膜有無感染及haze等情況。Haze由同一眼科醫生于裂隙燈顯微鏡下觀察分級，采用Fantes分級標準(1990)，分0～4級，0級：角膜完全透明；0.5級：斜照法可見輕度混濁；1級：裂隙燈下易發現角膜混濁，不影響觀察虹膜紋理；2級：角膜輕度混濁，輕度影響觀察虹膜紋理；3級：角膜明顯混濁，中度影響觀察虹膜紋理和晶狀體；4級：角膜重度混濁，不能窺見眼內結構[1]。

統計學分析： Excel 2010 軟件建立數據庫，采用 SPSS 20. 0 統計軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示。不同基本情況比較采用獨立樣本t檢驗; 術后haze的發生率采用卡方檢驗，發生情況比較采用Mann-WhitneyU檢驗。使用樹模型分析進行haze多因素分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者一般資料比較納入89例142眼中男46例73眼，女43例69眼，年齡18～46歲，術前最佳矯正視力≥0.8(小數視力)。其中2016-01/12治療的94眼術中聯合使用0.02% MMC，由于2017年國內MMC供貨中斷，2017-01/12治療的48眼術中未使用0.02% MMC， 兩組患者術前及術中一般資料比較見表1。

表1 兩組患者術前及術中一般資料比較

2.2兩組患者術后haze的發生情況MMC組與對照組術后haze發生率為8.5%(8/94)和33.3%(16/48)，差異有統計學意義(χ2=13.940，P=0.001)。MMC組術后1mo內haze發生率為 37.5%(3/8)，1～3mo內為62.5%(5/8)；對照組術后1mo內haze發生率為 68.8%(11/16)，1～3mo內為31.2%(5/16)，兩組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。MMC組術后haze 均為0.5級；對照組術后haze 8眼(8/16，50%)為0.5級，8眼(8/16，50%)為1級，兩組間差異具有統計學意義(P<0.05)，兩組患者均未發生2級及以上haze。

2.3術后haze的相關因素分析回歸結果將是否發生haze(0=未發生，1=發生)當因變量，把切削時間、切削光區直徑、切削總直徑、最大切削深度、最小切削深度當成自變量，帶入樹模型，最后發現切削光區直徑越短，發生haze的可能性越大(P<0.05)；進一步構建回歸樹模型見圖1，分析發現切削光區直徑≤5.6mm時發生haze的可能性越大，當切削光區直徑>5.6mm時，最大切削深度成為影響haze發生的主要影響因素(P<0.05)。

圖1 術后haze的樹模型。

3討論

表層角膜屈光手術由于能夠避免紐扣瓣、游離瓣和錯位瓣等“瓣”相關并發癥的發生，同時又能保留更多的角膜剩余基質，因此成為薄角膜、角膜形態異常患者及軍人和警察等特殊職業群體的首選術式[2]。隨著準分子激光技術的發展，多種表層角膜屈光手術方式應運而生，包括PRK、LASEK、Epi-LASIK和Trans-PRK等，作為新一代的表層角膜屈光手術Trans-PRK較LASEK術后角膜上皮愈合速度更快且疼痛感明顯降低[3]。Ghadhfan等[4]發現Trans-PRK治療高度近視(-6.25～-11.25D)患者術后的視覺效果要優于LASEK、PRK及LASIK，同時Trans-PRK也是術后發生并發癥最少的術式，主要的并發癥即是haze，因此Trans-PRK術后的haze防控是目前角膜屈光醫生重點關注的問題。

目前，臨床應用的防控haze的藥物主要為MMC及皮質類固醇激素滴眼液[5]。MMC最早由Talamo 等[6]在角膜屈光手術中使用，發現其能有效防止haze形成，由此引起屈光醫生的重視。相較類固醇激素，MMC防控haze的效果更顯著，尤其適用于高度近視(≥-6.00D)和較深切削深度(≥75μm)[7]。雖然MMC有益于術后haze的防控，但仍需控制其使用濃度和時間。Thornton等[8]研究證實MMC使用濃度較使用時間在抑制haze作用中更為重要。迄今臨床研究報道的MMC使用濃度范圍在0.002%～0.06%[7]。0.02%的MMC是眾多學者主要推薦的使用濃度，既能有效抑制haze，同時患者術后也可以獲得更好的裸眼視力及最佳矯正視力[9-10]。Midena等[11]利用共聚焦顯微鏡證實，0.02% MMC抑制淺層角膜基質內基質細胞活化，但未見深層角膜基質細胞減少，推測MMC能夠調控基質的纖維化。Stepp等[12]基礎研究表明角膜損傷后，通過保留軸突黏附于角膜上皮細胞的能力， MMC可以促進角膜感覺神經的修復，從而調控纖維化過程抑制瘢痕的形成。

本研究發現Trans-PRK聯合0.02% MMC治療高度近視控制haze的效果明確，MMC組與對照組術后haze發生率分別為8.5%(8/94)和33.3%(16/48)，兩組差異具有統計學意義(P<0.01)。本研究所有的haze均發生在術后3mo內，這也與先前的研究結果相似[10,13]，PRK術后3mo內是發生haze的高峰。兩組均未發生臨床重度haze(2級及以上)，MMC組所有haze均為0.5級；對照組50%(8/16)haze為0.5級，50%(8/16)haze為1級，兩組間具有統計學意義(P<0.05)，這個結果提示我們對于高度近視患者使用0.02% MMC既可以有效降低haze的發生率又可以降低術后haze的級別，這與先前的研究結果相似。Mehlan等[14]研究發現Trans-PRK聯合0.02% MMC 治療術后haze的發生率13.79%，但該項研究中未對屈光度進行分組。Aslanides等[15]發現Trans-PRK聯合0.02% MMC(使用30s) 治療高度近視，術后3mo內haze的發生率是37%，到6mo時haze發生率減少到22%，大多數是1級及以下haze，并不影響視力，僅2眼發生2級haze。有研究發現Trans-PRK聯合0.02% MMC 治療高度近視，術后出現影響視力的haze發生率是1.7%[16]。但這兩項研究均沒有設未使用MMC的對照組。對于高度近視患者haze的形成除了受MMC的影響，還與準分子激光消融后角膜基質的光滑度相關，術中角膜基質床光滑可以降低術后haze的發生率[4]，因此小光斑激光切削設置及術中浸潤MMC的吸血海綿要輕柔地放置于角膜基質上避免反復移動，保持角膜基質的光滑變得尤為重要。

本研究進一步進行了樹模型分析，將單因素分析的5個自變量激光切削時間、切削光區直徑、切削總直徑、最大切削深度和最小切削深度變量全部放入模型，最終切削光區直徑和最大切削深度2個變量被納入。如圖1 結果所示，切削光區直徑≤5.6mm時發生haze的可能性越大，當切削光區直徑>5.6mm時，最大切削深度成為影響haze發生的主要影響因素(P<0.05)。先前的研究顯示，大光學區的設置顯著降低表層角膜屈光手術后haze的發生率[4]，故本研究的結果與之相符。

綜上所述，本研究進一步證實了與PRK和LASEK術式相同，切削光區直徑的大小及切削深度也是Trans-PRK術式中 haze發生的相關因素。Trans-PRK治療高度近視時聯合0.02% MMC可以有效防控術后haze的發生，既能降低haze的發生率又降低haze的級別。對于薄角膜及角膜形態異常的高度近視患者，在選擇Trans-PRK治療時應考慮切削光區直徑及切削深度的設計，應同時聯合使用0.02% MMC，可以安全有效地減少haze發生，提高術后視覺質量。本研究由于是一個回顧性和非隨機的研究，同時樣本量不足，因此仍有不足之處。對于觀察Trans-PRK聯合0.02% MMC治療高度近視的臨床效果，需加大樣本量及延長隨訪時間進一步探討。