曲安奈德聯合黃斑區格柵樣光凝治療BRVO繼發黃斑水腫的療效

劉莉靜，顏 華

0引言

視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)約占視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)的80%，其病因及病理機制仍未完全闡明，單純BRVO患者多表現為眼底靜脈充盈迂曲、視網膜出血、水腫等，預后相對較好[1]；約30% BRVO可繼發黃斑水腫(macular edema，ME)，長期ME可導致黃斑退行性改變、色素增生，是BRVO患者視力損害的重要原因，且ME所致的中心視力受損具有不可逆性[2-3]。黃斑區格柵樣光凝一度被認為是BRVO繼發ME治療的金標準，部分患者治療后ME雖有改善，但視力并未得到滿意提高[4]。越來越多的研究指出，在黃斑區格柵樣光凝基礎上聯合玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(vescular endothelial growth factor，VEGF)類藥物不僅可協同減輕ME，在穩定視力方面也可發揮確切療效[5]；但抗VEGF類藥物作用持續時間短，往往需反復注射，治療費用高、依從性欠佳，且部分患者對抗VEGF治療無應答[6]。曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)屬長效糖皮質激素，也是經典的抗炎藥物，其治療BRVO繼發ME的臨床應用也并不少見，但存在繼發性眼壓升高、白內障等風險，近年陸續有研究指出糖皮質激素治療BRVO繼發ME療效確切，單次注射獲益可維持3～4mo[7-8]。基于此，本研究擬通過前瞻性對照研究方式分析TA聯合黃斑區格柵樣光凝治療BRVO繼發ME的療效及安全性，為BRVO繼發ME的臨床治療提供試驗依據。

1對象和方法

1.1對象選取本院眼科門診2016-01/2020-01收治的BRVO繼發ME患者147例147眼。納入標準：(1)年齡≥18歲，男女不限；(2)最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)0.01～1.00，且黃斑中心凹視網膜厚度(macular central retinal thickness，CMT)>300μm；(3)經光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)與熒光素眼底血管造影(fundus fluoresce angiography，FFA)確診BRVO，且為非缺血型；(4)均為首次接受BRVO繼發ME相關治療。排除標準：(1)繼發眼部新生血管病變者；(2)新生血管性青光眼患者；(3)既往接受過抗VEGF藥物、糖皮質激素類藥物、激光光凝治療者。本研究符合《赫爾辛基宣言》相關要求，通過醫院倫理委員會審核。患者自愿簽署治療知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法對照組患者接受玻璃體腔注射康柏西普治療，采用1+PRN(按需)模式，按需標準：BCVA下降≥2行；ME復發(CMT增加≥100μm)；兩次注射間隔時間≥4wk。常規術前散瞳、表面麻醉，0.25g/L碘伏沖洗結膜囊，術眼顳下方距離角鞏緣后3.75mm處垂直進針，注射0.05mL康柏西普(10mg/mL)；術后涂左氧氟沙星眼膏，包扎術眼。觀察組患者接受玻璃體腔注射TA 0.05mL(2mg)治療，采用1+PRN模式，按需標準參照對照組。兩組患者均在藥物治療后1wk開展黃斑區格柵樣光凝治療，激光治療前術眼常規復方托吡卡胺散瞳，鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，應用全視網膜激光鏡行黃斑區格柵樣光凝治療，光凝范圍為FFA顯示的無灌注區域，光斑直徑100～500μm，曝光時間0.2s，光斑反應Ⅱ～Ⅲ級；單次激光范圍≤1/4象限，兩次激光間隔1wk，若出血濃密遮蔽視網膜則待出血吸收后補充激光治療；術后普拉洛芬滴眼(4次/d，7d)。

1.2.2觀察指標分別于治療前、治療后1wk，1、3、6mo測量視力、CMT及眼壓，其中視力采用標準對數視力表檢測，結果轉換為LogMAR視力進行統計分析；CMT采用OCTA檢測，以黃斑中心凹為中心，橫向掃描6mm×6mm，掃描深度19mm，橫向及縱向光學分辨率為14、7μm，測量視網膜黃斑中心凹內界膜至色素上皮層高反光帶外側的厚度，重復測量3次，取平均值；眼壓采用CT-80型非接觸式眼壓計測量。分別于治療前、治療后6mo采用OCTA掃描以黃斑中心凹為中心的3mm×3mm區域，檢測黃斑區淺層毛細血管(superficial capillary plexus，SCP)血流密度、深層毛細血管(deep capillary plexus，DCP)血流密度、中心凹無血管區(foveal avascular zone，FAZ)面積。隨訪6mo，觀察兩組患者眼壓升高、醫源性白內障、結膜相關并發癥(水腫、出血、充血)、玻璃體出血等并發癥發生情況，記錄玻璃體腔注射次數、激光能量值。

2結果

2.1兩組患者一般資料比較將納入患者按隨機數字表法進行分組，觀察組患者73例73眼，其中男49例，女24例；年齡35～72(平均50.33±8.12)歲；ME病程27～259(平均125.47±86.33)d；ME分型：漿液性視網膜脫離(serous retinal detachment，SRD)型20眼、囊樣水腫(cystoid macular edema，CME)型25眼、混合型28眼。對照組患者74例74眼，其中男45例，女29例；年齡35～70(平均50.17±9.34)歲；ME病程35～244(平均113.877±86.05)d；ME分型：SRD型22眼、CME型25眼、混合型27眼。兩組患者年齡、性別構成比、ME病程及分型等一般資料差異均無統計學意義(P>0.05)。

表3 不同ME分型患者治療前后BCVA比較

2.2兩組患者BCVA比較治療前后，兩組患者BCVA比較具有組間差異性和時間差異性(F組間=3.815，P組間<0.05；F時間=4.271，P組間<0.05；F交互=2.778，P>0.05)。治療后各時間點兩組患者BCVA均較治療前明顯改善(t觀察組=18.886、21.031、30.438，t對照組=20.645、22.939、37.717，均P<0.01)，且治療后1mo時觀察組患者BCVA優于對照組(P<0.05)，見表1。治療前，兩組中不同年齡分層、不同ME分型患者BCVA差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后6mo時，各亞組患者BCVA均較治療前顯著改善，其中觀察組中年齡<50歲患者BCVA顯著優于對照組中年齡<50歲患者(t=3.295，P<0.05)；兩組中SRD型患者BCVA均顯著優于CME型與混合型患者，CME型患者BCVA均顯著優于混合型患者(P<0.05)，但兩組之間各ME分型亞組患者BCVA比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2、3。

表1 兩組患者BCVA比較

表2 不同年齡分層患者治療前后BCVA比較

2.3兩組患者CMT比較治療前后，兩組患者CMT比較具有組間差異性和時間差異性(F組間=3.885，P組間<0.05；F時間=3.117，P組間<0.05；F交互=2.229，P>0.05)。治療后各時間點兩組患者CMT較治療前均明顯下降(t觀察組=22.147、26.083、28.543、24.909，t對照組=22.147、20.178、26.379、23.764，均P<0.01)，且治療后3mo時觀察組患者CMT高于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 兩組患者CMT比較

2.4兩組患者眼壓比較治療前后，兩組患者眼壓比較差異有統計學意義(F組間=10.117，F時間=10.452，F交互=7.852，均P<0.01)。治療后兩組患者眼壓較治療前有不同程度上升(t觀察組=-18.130、-24.726、-19.215、-15.141，均P<0.01；t對照組=-0.522、0.748、-3.839、-1.145，P=0.602、0.455、<0.01、0.254)，且治療后各時間點觀察組患者眼壓水平均高于對照組(P<0.01)，見表5。

表5 兩組患者眼壓比較

2.5兩組患者黃斑區血流密度和FAZ面積比較治療前，兩組患者SCP血流密度、DCP血流密度、FAZ面積差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后6mo時，兩組患者SCP血流密度均較治療前明顯上升(t=-14.370、-13.651，均P<0.001)，但組間差異無統計學意義(P>0.05)；DCP血流密度、FAZ面積組內及組間差異均無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組患者黃斑區血流密度和FAZ面積比較

2.6兩組患者并發癥及治療情況比較隨訪期間，兩組患者均未見醫源性白內障、玻璃體出血等嚴重并發癥發生；治療后并發癥主要以眼壓升高常見，觀察組眼壓升高21眼，其中7眼經降眼壓藥物干預后眼壓恢復正常，其余14眼均為一過性眼壓升高；對照組眼壓升高11眼，其中2眼使用降眼壓藥物后眼壓恢復正常，其余9眼均為一過性眼壓升高；觀察組眼壓升高發生率高于對照組(χ2=4.170，P=0.041)。觀察組患者玻璃體腔注射次數(1.21±0.74次)低于對照組(3.62±2.08次)，差異有統計學意義(t=9.383，P<0.01)，但兩組患者光凝治療過程中所采用的激光能量值(97.45±3.25mWvs96.99±4.03mW)差異無統計學意義(t=0.761，P=0.447)。

3討論

玻璃體腔內注射藥物聯合黃斑區格柵樣光凝治療BRVO繼發ME被廣泛用于臨床。康柏西普、TA均是相對常見的玻璃體腔內注射藥物。康柏西普作為VEGF受體-抗體重組融合蛋白，可特異性結合VEGF，抑制VEGF及其受體的信號傳遞過程，從而達到抑制血管內皮細胞增殖、抑制新生血管生長的目的[9-10]，但多數患者需反復注射，累積治療費用相對昂貴，并存在耐藥現象，部分患者即使視力獲得改善，在治療4a后仍需不時用藥[11]。TA則是長效糖皮質激素，目前糖皮質激素治療BRVO繼發ME的具體機制雖并未完全闡明，但多數研究支持糖皮質激素可能影響多種炎癥因子表達發揮治療有效性[12-13]。研究指出，TA維持2～3wk以上可減輕組織細胞免疫反應，并降低視網膜內皮系統消除顆粒性抗原或變形細胞的作用等，減輕效應期免疫炎癥反應，穩定血-視網膜屏障結構功能；同時也能發揮抗VEGF作用，抑制VEGF介導的血管通透性增加效應[14]，但TA存在眼壓升高、晶狀體混濁、醫源性白內障等并發癥風險[15-16]。

既往關于TA與康柏西普治療BRVO繼發ME的臨床研究并不少見，但結論不盡相同。本研究顯示，治療后兩組視力均改善，觀察組治療后1mo時優于對照組，但治療后6mo時兩組視力相當。由此可見，在黃斑區格柵樣光凝治療基礎上聯合康柏西普或TA治療后6mo時對視力的改善作用是相當的。為進一步明確治療方案與年齡、ME分型的關系，本研究分別對不同年齡分層、ME分型患者治療前、治療后6mo視力水平進行比較，結果顯示各年齡亞組、ME分型亞組患者治療后6mo時BCVA均顯著改善，但觀察組中年齡<50歲患者治療后6mo時BCVA顯著優于對照組中年齡<50歲患者，兩組中SRD型患者治療后6mo時BCVA顯著優于CME型與混合型患者，CME型患者治療后6mo時BCVA顯著優于混合型患者，但兩組之間各ME分型亞組患者治療后6mo時BCVA比較差異無統計學意義。由此可見，年齡<50歲患者接受TA治療6mo時對視力的改善較康柏西普更顯著，分析可能與年輕患者炎癥反應相對更嚴重，TA作為長效糖皮質激素，可有效緩解炎癥反應有關。而不同ME分型的BRVO繼發ME患者開展TA或康柏西普治療時，SRD型治療獲益最好，CME型及混合型ME治療效果均相對欠佳，但兩種治療方案對相同ME分型患者的視力改善作用相當。

本研究結果表明，治療后兩組CMT較治療前均明顯下降，觀察組治療后3mo時CMT高于對照組，但治療后6mo時差異并不顯著，提示兩種藥物在改善BRVO繼發ME上獲益相當。張鵬等[17]Meta分析也顯示，抗VEGF藥物組、TA組經治療6mo時的BCVA、CMT差異無統計學意義[MD=-0.03(95%CI：-0.11～0.05)、-15.37(95%CI：-36.29～5.55)，均P>0.05]；但眼壓差異有統計學意義[MD=-2.73(95%CI：-3.59～-1.86)，P<0.05]。本研究顯示，觀察組治療后1wk，1、3、6mo時眼壓水平明顯升高，而對照組則相對平穩，且觀察組治療后不同時間點眼壓水平均高于對照組，提示TA可導致眼壓升高。這與馬鋒偉等[18]研究結論相符，分析眼壓升高與TA存在皮質類固醇性高眼壓有關。既往研究顯示，與正常眼比較，BRVO繼發ME患者SCP血流密度、DCP血流密度明顯下降[19-20]。本研究顯示兩組患者經治療后，SCP、DCP血流密度較治療前均有提升，且組間差異無統計學意義。提示兩種治療方案對黃斑區血流密度的改善作用相當。FAZ是主要毛細血管網絡在無毛細血管區邊緣所形成的環，FAZ內的細胞主要由脈絡膜滋養，正常生理條件下脈絡膜可滿足FAZ的基本代謝要求。而對于BRVO繼發ME患者，因黃斑區局部結構、生化系統改變，FAZ面積擴大[21]。既往研究指出，在接受抗VEGF治療后，FAZ面積呈進行性擴大的趨勢，且FAZ面積越大，缺血越嚴重，尤其是反復應用抗VEGF藥物可加速視網膜毛細血管閉塞進展[22]，但也有研究認為注射抗VEGF藥物對FAZ面積并無顯著影響[23]。本研究中，兩組治療后6mo時FAZ面積較治療前有一定上升，但組內及組間差異均無統計學意義。由此可見，基于黃斑區微血管結構相關指標，兩種方案治療BRVO繼發ME的獲益是相當的。

本研究中隨訪期間兩組患者均未見晶狀體混濁發生，但觀察組眼壓升高發生率顯著高于對照組，其中多數為一過性眼壓升高，可自行降至正常范圍，少數應用降眼壓藥物治療后恢復至正常范圍。因此，相對于康柏西普，玻璃體腔注射TA可引起眼壓升高，但眼壓升高等不良反應可經醫療措施干預。此外，在兩組激光能量值均衡可比的條件下，觀察組玻璃體腔注射次數低于對照組，但抗VEGF藥物治療價格相對昂貴，基于藥物的經濟-效益考慮，對經濟狀態相對較差、對康柏西普欠敏感、年齡<50歲的患者或可考慮TA替代治療。

綜上所述，TA聯合黃斑區格柵樣光凝治療BRVO繼發ME可獲得確切療效，尤其是年齡<50歲患者采用TA聯合黃斑區格柵樣光凝治療可能取得更佳的視力改善效果，但需重視TA對眼壓的影響，TA應用期間需加強眼壓監測。但本研究隨訪時間尚短，樣本量也相對較小，擬繼續延長隨訪時間后持續探究TA聯合黃斑區格柵樣光凝治療BRVO繼發ME的臨床價值。