肥厚型脈絡膜譜系疾病的研究進展

沈 靜，謝 兵

0引言

脈絡膜位于視網膜和鞏膜之間，是一層富含血管的組織，眼球內70%血液分布在脈絡膜毛細血管層。脈絡膜由內向外可分為5層，分別為Bruch膜、毛細血管層(Ruysch層)、中血管層(Sattler層)、大血管層(Haller層)以及脈絡膜上腔，脈絡膜厚度可隨脈絡膜血管充盈程度而發(fā)生較大變化，脈絡膜厚度還和年齡、眼軸、眼壓、屈光度數有關，具有晝夜節(jié)律性，白天變薄，夜間增厚，變化幅度在8～65μm。脈絡膜主要功能在于營養(yǎng)視網膜外層、調節(jié)視網膜溫度、分泌生長因子以及改變光感受器細胞的焦點平面等[1]。脈絡膜肥厚是指黃斑中心凹下脈絡膜厚度≥300μm或中心凹以外區(qū)域脈絡膜厚度高于中心凹下脈絡膜厚度50μm，伴脈絡膜大血管層明顯擴張，中血管層和脈絡膜毛細血管層變薄[2]。擴張的脈絡膜Haller層擠壓Ruysch層和Sattler層,導致視網膜色素上皮層(retinal pigment epithelium， RPE)的結構紊亂、RPE脫離(pigment epithelial detachment， PED)和其他RPE病變發(fā)生[3-5]，與進行性RPE功能障礙和新生血管形成相關。肥厚型脈絡膜譜系疾病的特征是脈絡膜增厚及RPE病變，包括脈絡膜增厚性RPE病變(pachychoroid pigment epitheliopathy， PPE)、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(central serous chorioretinopathy， CSC)、肥厚性脈絡膜新生血管病變(pachychoroid neovascularization， PNV)和息肉樣脈絡膜血管病變(polypoidal choroidalvasculopathy， PCV)，該譜系疾病基本病理特征為脈絡膜充血和高滲透性，導致黃斑中心凹下RPE萎縮[1]。長期慢性脈絡膜毛細血管缺血缺氧可誘發(fā)脈絡膜產生代償性新生血管，經Bruch膜進入RPE下,稱為脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization， CNV)[6]。本文將對肥厚型脈絡膜譜系疾病的發(fā)病特征、影像學特點及治療進展進行綜述。

1肥厚型脈絡膜譜系疾病常見類型

1.1PPE PPE表現為脈絡膜增厚、PED，伴或不伴視網膜下積液(subretinal fluid, SRF)，該病早期常無癥狀，易誤診為RPE營養(yǎng)不良、早期年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration, ARMD)或萎縮性ARMD等[7]，PPE常呈慢性進展性發(fā)展，它可由免疫介導的全身性炎癥反應引起脈絡膜厚度改變,并且兩者具有相關性[8]。PPE的基本病變是RPE的微裂樣病變,也可見嵌合體帶、橢圓體帶和外界膜的局限性缺失或變薄，伴或不伴有外核層的局限性變薄[9]，而RPE層可見斑點狀病灶或不規(guī)則隆起，常在單眼CSC患者對側眼可觀察到類似的RPE病變。

1.2CSC CSC是一種以后極部類圓形、區(qū)域性視網膜神經上皮層下透明液體積聚為主要特征的疾病，可引起無痛性的視力下降、視物變形、視野相對性暗點、視物縮小或視物變色等癥狀[10]。CSC特征性表現為持續(xù)的SRF伴有PED[11],Cheung 等[12]指出CSC患眼有病理性脈絡膜增厚，導致脈絡膜發(fā)生結構和功能改變，并且在CSC患者中合并有不規(guī)則的PED，和規(guī)則PED相比較，不規(guī)則PED增加了CNV的發(fā)生風險[13]。Maumenee[14]發(fā)現CSC患者在眼底熒光造影(fundus fluorescein angiography, FFA)下可見RPE層熒光滲漏，進一步行吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography， ICGA)檢查證實脈絡膜血管充血擴張與CSC的發(fā)病有關[15-17]。在PPE的發(fā)展中，隨著RPE損傷的加重，RPE屏障功能的破壞增加，脈絡膜毛細血管丟失可能導致CSC的發(fā)生[12]。因此，PPE可以進一步發(fā)展為CSC，但對于其發(fā)病機制是脈絡膜功能障礙學說還是RPE功能障礙學說有待進一步研究。一般CSC很少嚴重影響視力，但是如果病變導致黃斑中心凹損傷如：繼發(fā)性CNV、黃斑囊樣變性或黃斑中心凹光感受器層受損等，則會導致視力嚴重下降。

1.3PNV PNV是由與脈絡膜增厚相關的Ⅰ型CNV發(fā)展而來，無特征性ARMD或退行性病變表現，新生血管下方往往可見局部脈絡膜的增厚，以及脈絡膜毛細血管層變薄和RPE異常，被認為是PPE及CSC的晚期并發(fā)癥。Cheung 等[12]提出PNV屬于厚脈絡膜譜系疾病，并認為該病是由脈絡膜充血和脈絡膜高通透性所致。PNV區(qū)別于新生血管性ARMD的關鍵特征是該病發(fā)病年齡較小，影像學上可見新生血管區(qū)域脈絡膜增厚，無或僅有較少的軟性玻璃膜疣[12]。而和慢性CSC的區(qū)別是該病無典型的黃斑區(qū)漿液性神經上皮層脫離[3]，但兩者在ICGA造影上均可見晚期滲漏。

1.4PCV PCV既往又稱多灶性復發(fā)性漿液血清樣RPE脫離、后部葡萄膜出血綜合征。特發(fā)性PCV首先由Yannuzzi等[18]于1990年描述，其臨床特征為發(fā)生在視乳頭周圍區(qū)域及黃斑區(qū)周圍的出血和滲出性神經上皮脫離。Dansingani 等[19]指出PCV實際上是Ⅰ型新生血管類疾病。而長期處于靜止期的PPE可能發(fā)展為Ⅰ型CNV,并最終發(fā)展為PCV，RPE萎縮在PCV的自然病程中比較常見[1]。PCV在ICGA上可見典型脈絡膜分支樣血管網及息肉狀擴張的高熒光[20],“息肉樣”病變實際上是有可能破裂和出血的血管結構。在伴有視力下降的PCV患者中，滲出性病變通常起源于動脈瘤，而不是供養(yǎng)這些病變的新生血管復合體。但滲出也可以自發(fā)吸收，可能原因是由于動脈瘤血栓形成。然而，形成新生血管的病變通常會持續(xù)生長，隨時間的推移形成新的動脈瘤，新發(fā)動脈瘤通常位于新生血管病變的邊緣。新生血管的持續(xù)存在與疾病的復發(fā)有關，處于靜止期的新生血管也可能演變?yōu)榛钴S的新生血管，產生新的滲出[1]。Miyake等[21]分析了新生血管性ARMD和PNV/PCV之間的差異，認為PNV/PCV患者比新生血管性ARMD發(fā)病年齡更年輕，同時遺傳易感性也更低。因為進展相對緩慢，一般認為PCV比典型的新生血管性ARMD有更好的視力預后，在無大量視網膜下出血的情況下，視網膜下纖維增生也更少見[1,22]。

以上四種疾病均屬于肥厚型脈絡膜譜系疾病，影像學上具有相似的特征，并且可能具有共同的病變基礎：RPE的微裂樣病變。推測該類疾病初發(fā)病時起源部位相同，但需要進一步研究來證實。由于PPE可以進展為CSC、PNV和PCV，因此一旦發(fā)現患者出現相應的影像學改變，應密切追蹤隨訪。

2肥厚型脈絡膜譜系疾病影像學特征

肥厚型脈絡膜譜系疾病在影像學上具有相似的特征。PPE在OCT上表現為黃斑中心凹下脈絡膜厚度增加。隨著深度增強掃描模式OCT(EDI-OCT)和掃頻源光學相干斷層掃描(SS-OCT)的出現[23-24]，可以更加清楚地觀察脈絡膜厚度變化。EDI-OCT上可見局部脈絡膜增厚，增厚的脈絡膜位于病變色素上皮下方是PPE的典型特征[11]。EDI-OCT可以測量PPE患者其PED下方脈絡膜厚度，分析脈絡膜結構和功能改變[2-3,25-26]，認為脈絡膜厚度的改變是決定患者是否存在PED的主要危險因素[27]。CSC在EDI-OCT上也表現出脈絡膜厚度增加，并可觀察到RPE小范圍脫離，SRF和視網膜外層增生性改變，但視網膜內積液較為少見[28-29]。PNV在OCT上特征性表現為RPE與Bruch膜淺而不規(guī)則的分離，可見覆蓋在厚壁血管上的“雙層征”[30]。在ICGA上新生血管可以見到典型的晚期滲漏，以及相應的晚期染色呈斑塊狀高熒光。PCV在SD-OCT上可發(fā)現在RPE細胞層和Bruch膜之間存在脈絡膜分支樣血管網和脈絡膜息肉樣病變[31]。

FFA上表現為RPE水平的熒光素滲漏，伴或不伴有SRF。ICGA常表現為脈絡膜靜脈擴張、充盈缺損、早期動脈充盈延遲及晚期點狀強熒光，這些表現均提示存在脈絡膜高通透性及脈絡膜缺血現象。ICGA可以觀察到肥厚型脈絡膜譜系疾病患者脈絡膜血管的高通透性及擴張、充盈狀態(tài)[32]，ICGA造影中期可見與色素上皮改變相對應的高熒光，提示脈絡膜滲透性增加。OCTA能夠發(fā)現脈絡膜毛細血管中存在的高反射纖維狀新生血管結構，在FFA和ICGA或許不能準確地檢測到新生血管的存在，但OCTA可以非常清楚地顯示出絲狀新生血管網的存在[33]。

3肥厚型脈絡膜譜系疾病的治療

大多數無癥狀的肥厚型脈絡膜譜系疾病患者不需要治療，可定期隨訪觀察，包括PPE、多數急性CSC、以及PCV中無活動性滲漏的病變。如果疾病活動導致視力下降，或為穩(wěn)定和提高視力時應給予治療，包括存在SRF或較大PED的CSC、新生血管疾病等[12]。目前關于肥厚型脈絡膜譜系疾病的治療主要包括以下幾種。

3.1消除危險因素研究發(fā)現，與肥厚型脈絡膜譜系疾病發(fā)生相關的常見危險因素包括皮質類固醇激素、A型人格、高血壓，還包括幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori, HP)感染及精神類藥物使用等[34]。而外源性類固醇激素攝入與CSC發(fā)生有很強的相關性，對于正在服用皮質類固醇激素的CSC患者，如果病情允許，應停止或減少類固醇激素治療。Sharma等[35]的一項觀察性病例研究中，發(fā)現88%的重度CSC患者在停用皮質類固醇激素治療后，出現SRF消退和視網膜神經上皮層再貼附。另外，對其他可控的危險因素都應予以糾正，疾病治療才能獲得的更好療效。

3.2激光治療激光治療包括傳統(tǒng)激光(laser photocoagulation， LP)和閾值下微脈沖激光(subthreshold micropulse laser， SML)，LP是利用熱激光直接照射RPE滲漏處，使其恢復屏障功能，停止?jié)B漏。自20世紀80年代以來，對于急性CSC，LP治療作為一種常規(guī)治療方案，可以將CSC患者病程的持續(xù)時間縮短2mo[36]。Gilbert 等[37]研究指出，LP治療CSC患者的長期隨訪結果顯示，治療前后患者視力方面幾乎沒有改善,而且LP治療還可能與醫(yī)源性CNV的發(fā)生相關，不適用于中心凹下或中心凹旁的滲漏。SML是使用一系列重復的、低能量脈沖激光在RPE細胞內產生光熱效應，避免了對光感受器細胞造成損傷，防止瘢痕形成。近年來，由于SML對RPE和神經上皮層的損傷小，可反復使用，已被用于治療接近中心凹伴有持續(xù)性SRF的CSC[12]。但SML和LP一樣，均未作用于脈絡膜，在對降低脈絡膜厚度方面療效欠佳。LP也可廣泛用于PCV治療，Yuzawa等[38]對10例PCV患者的所有病灶進行激光治療后，9例患者視力明顯改善，滲出及出血吸收。而在僅對息肉樣病變行LP治療的37例患者中，有20例患者PCV復發(fā)、發(fā)生CNV、黃斑萎縮，認為PCV患者應對所有病變進行LP治療才能獲得較好的療效，并且LP治療僅限于黃斑中心凹外病變。

3.3光動力療法光動力療法(photodynamic therapy, PDT)主要用于CNV的治療，可使新生血管收縮和管腔閉塞，重塑脈絡膜血管，降低脈絡膜的高灌注及高通透性。Kretz 等[39]通過隨機對照研究，將SML或半劑量維替泊芬光動力療法(versus half-dose verteporfin photodynamic therapy, VPDT)組與未經治療的對照組進行了比較，結果顯示，與對照組相比，SML或VPDT治療組的視力和黃斑中心凹厚度均有顯著改善。然而，SML在治療伴有彌漫性RPE滲漏的CSC患者效果較差，這類患者通常需要聯(lián)合VPDT[40]。Danesh-Meyer 等[41]對PCV患者進行了PDT治療的一項前瞻性研究中，表明95%的患者視力獲得穩(wěn)定或提高，91%的患者在FFA下熒光滲漏停止，95%的患者在ICGA下見息肉消退。同時，認為PDT治療不僅可以降低黃斑區(qū)脈絡膜厚度，也可以降低治療區(qū)域外的脈絡膜厚度。Lee等[42]認為PDT治療并不能完全封閉異常血管網，殘余血管網是新發(fā)息肉樣病變的來源，所以PDT并不能預防PCV的復發(fā)。因此，PDT治療后在隨訪期內需注意復查ICGA以觀察異常血管網的變化。

關于CSC患者的PDT治療，PDT治療不僅能有效降低了脈絡膜厚度，還改變了脈絡膜內部結構[43]對脈絡膜Haller層擴張的血管起到治療作用。全劑量PDT治療CSC，SRF完全消退和脈絡膜血管擴張減少的患者比例很高，但全劑量PDT治療的潛在不良事件包括一過性視力喪失、一過性多焦視網膜電圖反應幅度降低、繼發(fā)RPE萎縮、繼發(fā)性CNV形成，甚至出現更嚴重的并發(fā)癥，如脈絡膜缺血和梗死等[38]。VPDT也可有效降低脈絡膜毛細血管高通透性及封閉脈絡膜血管滲漏處[44]。吳藝君等[45]研究指出VPDT治療慢性CSC，對患者的視力改善及視網膜下液吸收均有較好療效。Zhao等[46]研究認為30%劑量為治療慢性CSC的最低有效劑量，低于此劑量的PDT會明顯降低治療有效性，且VPDT療效優(yōu)于30%劑量PDT治療。PDT可用于治療黃斑區(qū)尤其是中心凹下病變，目前主要用于治療黃斑區(qū)PCV、CNV、視網膜血管瘤樣增生等。但PDT治療也有其副作用，治療后可能會引起視網膜下出血、玻璃體腔積血、RPE撕裂等，導致視力嚴重下降，同時PDT治療還可上調眼內VEGF的表達,加重脈絡膜視網膜炎癥反應,引起脈絡膜缺血。

3.4抗VEGF治療抗VEGF治療主要是通過抑制新生血管形成和減少其滲漏，促進出血和滲出的吸收。在PCV的治療中，其作用日益明顯。Chen等[47]對64例玻璃體腔注射雷珠單抗治療的PCV患者隨訪觀察12mo，發(fā)現患者視力保持穩(wěn)定，黃斑中心凹處視網膜厚度改善明顯。Hikichi[48]觀察了66例玻璃體腔注射貝伐單抗治療的PCV患者，發(fā)現在第1次注藥后的3mo內BCVA與基線視力相比顯著提高，但隨訪3a后未觀察到有顯著療效，治療6a后視力仍保持穩(wěn)定。但脈絡膜增厚或高滲透性病變對抗VEGF治療藥物的反應較差[49-50]。Rahimy 等[51]研究發(fā)現4%～8%的慢性CSC患者并發(fā)CNV，抗VEGF藥物在治療慢性CSC繼發(fā)性CNV中能發(fā)揮重要作用；而玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療CSC，在隨訪過程患者BCVA并沒有得到顯著提高。玻璃體腔注射抗VEGF藥物在減少脈絡膜血管的高滲透性和充血上可能具有潛在的治療作用，但還需要大規(guī)模研究證實其療效。

3.5其他藥物治療一些全身性使用的藥物，如二氫睪酮合成抑制劑、糖皮質激素受體拮抗劑、鹽皮質激素拮抗劑對于治療CSC有效[52-55]。但這些研究大多缺乏對照，不能完全確定視力或解剖學的改善是自然病程的結果還是藥物本身的作用。甲氨喋呤是一種具有免疫抑制作用的抗代謝藥物，也可抑制血管生成，Kurup等[56]對9例慢性CSC患者進行口服甲氨蝶呤(劑量為7.5mg/wk)治療，持續(xù)12wk，83%的患者取得了顯著的BCVA改善,并且沒有發(fā)現明顯毒副作用。Steinle等[57]報道對1 例慢性CSC患者采用利福平進行治療，治療后SRF完全消退，并沒有出現全身性損害。而Nelson 等[58]對 1 例慢性CSC患者采用利福平進行治療時，觀察到患者出現肝損傷癥狀，停藥后癥狀減輕。因此，需要更長期的研究來證實利福平治療慢性CSC的安全性與有效性。

3.6聯(lián)合治療聯(lián)合療法是在基于抗VEGF治療能促進PCV滲出及出血吸收，又能拮抗PDT治療后VEGF表達增加以及保護治療后RPE的損傷，因此聯(lián)合療法可以提高療效，同時能減少PDT治療次數。Jain等[59]觀察PDT聯(lián)合抗VEGF治療PCV的長期有效性和安全性，對40例PCV患者(42眼)進行聯(lián)合治療后3mo，發(fā)現78.6%患眼息肉樣病變消退，70.3%患眼分支樣血管網(branching vascular network,BVN)消失。末次隨訪時，66.7%患眼視網膜下液吸收。所有患者均未出現視網膜下出血等并發(fā)癥，并指出聯(lián)合治療對于黃斑區(qū)的PCV安全、有效，長期隨訪未出現嚴重并發(fā)癥。Ho 等[60]研究觀察了PDT、抗VEGF及地塞米松三聯(lián)治療對PCV的有效性及安全性，13例PCV(17眼)均采用三聯(lián)治療，1wk后多數病例在治療后可觀察到顯著視力提升及黃斑中心凹脈絡膜厚度降低。Sakurada 等[61]評估單一抗VEGF治療及抗VEGF聯(lián)合PDT治療，發(fā)現PCV患者的脈絡膜厚度似乎是影響視力結果的一個重要因素，并得出視力改善程度與治療基線時脈絡膜厚度呈正相關。至于抗VEGF治療應于PDT治療之前或之后進行，尚無明確的結論。

4小結

綜上所述，肥厚型脈絡膜譜系疾病和全身情況密切相關，譜系疾病之間相互聯(lián)系，呈進行性發(fā)展，但也有各自的臨床及影像學特征。因此，早期準確識別并觀察疾病的臨床特征及影像學變化，消除致病危險因素，可以更好地指導臨床醫(yī)生認識該譜系疾病，阻止疾病的發(fā)生與發(fā)展。