雷帕霉素對自身免疫性肝炎患者肝功能及免疫功能的影響

鄧妍

摘? 要：目的? 分析雷帕霉素對自身免疫性肝炎（AIH）患者肝功能及免疫功能的影響。方法? 選取2018年6月～2019年12月期間武威市人民醫院收治的40例AIH患者，采用隨機數字表法分為兩組，各20例。對照組采用潑尼松聯合硫唑嘌呤治療，觀察組在對照組基礎上應用雷帕霉素治療，均治療6個月。比較兩組治療前及治療6個月結束時肝功能、免疫功能情況。結果? 兩組治療6個月后患者的肝功能[谷氨酸轉移酶（ALT）、天門冬氨酸轉氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、總膽紅素（TBil）、球蛋白（GLO）]及免疫功能[免疫球蛋白G（IgG）、IgM、IgA]水平均低于治療前，且觀察組上述指標均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論? 在硫唑嘌呤治療基礎上應用雷帕霉素治療，可增強自身免疫性肝炎患者免疫功能，改善肝功能。

關鍵詞：自身免疫性肝炎;雷帕霉素;肝功能;免疫功能

中圖分類號：R575.1? ? 文獻標識碼：A? ? 文章編號：1009-8011（2021）-2-0189-03

自身免疫性肝炎（AIH）多表現為慢性肝炎，僅有少部分患者無癥狀，若不及時給予有效治療，將增加肝纖維化、肝硬化等發生風險，降低患者生存質量。硫唑嘌呤聯合潑尼松是臨床上治療AIH常見方式之一，但該種治療方式存在較高的復發率，且部分患者對上述治療方式耐受性較差，降低了治療效果[1]。而雷帕霉素具有抗真菌、抗腫瘤及免疫抑制等作用，但目前臨床上關于雷帕霉素治療AIH的報道較少。故本研究旨在分析雷帕霉素對AIH患者肝功能及免疫功能的影響，現報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2018年6月～2020年12月期間武威市人民醫院收治的40例AIH患者，采用隨機數字表法分為兩組，各20例。對照組男4例，女16例;年齡27～62歲，平均（43.02±8.26）歲;病程7～29個月，平均（19.86±5.71）個月。觀察組男5例，女15例;年齡27～61歲，平均（42.99±8.14）歲;病程7～29個月，平均（20.04±5.63）個月。統計學比較兩組患者的一般資料（P>0.05），具有可對比性。本院醫學倫理委員會審核批準本研究，患者家屬均知曉研究目的，并簽署知情同意書。

1.2? 納入及排除標準

納入標準：①組織學顯示橋接樣壞死、多小葉壞死或（中-重）界面炎;②出現乏力、關節疼痛、黃疸等癥狀。

排除標準：①血清天門冬氨酸轉氨酶（AST）和免疫球蛋白G（IgG）水平正常或接近正常的無癥狀;②靜止期肝硬化;③失代償期非活動性肝硬化。

1.3? 方法

對照組給予潑尼松聯合硫唑嘌呤治療。潑尼松（生產廠家：赤峰蒙欣藥業有限公司，國藥準字：H15020023，規格：5mg），頓服，第1周30mg/d，第2周20mg/d，第3、4周15mg/d，第5周以10mg/d劑量維持;硫唑嘌呤（生產廠家：浙江奧托康制藥集團股份有限公司，國藥準字：H33020153，規格：50mg），口服，50mg/次，1次/d。連續治療6個月。

觀察組在對照組基礎上給予雷帕霉素治療。雷帕霉素（生產廠家：美國Wyeth制藥有限公司，國藥準字：H20120483），口服，負荷量6mg/次，維持劑量2mg/次，1次/d。連續治療6個月，治療期間依據患者情況調整藥物。

1.4? 觀察指標

①肝功能指標。在治療前、治療6個月時采集兩組空腹外周血3mL，離心后，應用無磷酸吡哆醛國際臨床化學聯合會（IFCC）推薦法[2]測定血清谷氨酸轉移酶（ALT）、天門冬氨酸轉氨酶（AST）水平，應用γ-谷氨酰-3羧基-4-硝基苯胺法測定γ-谷氨酰轉肽酶（GGT），應用化學氧化法測定總膽紅素（TBil）、應用IFCC推薦法測定堿性磷酸酶（ALP），應用波士頓矩陣法測定球蛋白（GLO）水平。②免疫功能指標。在治療前、治療6個月時應用免疫比濁法測定IgG、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白A（IgA）水平。

1.5? 統計學方法

采用SPSS18.0軟件進行數據處理，以（x±s）表示計量資料，組間用獨立樣本t檢驗，組內用配對樣本t檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2? 結果

2.1? 肝功能

治療6個月后，兩組患者ALT、AST、GGT、TBil、ALP、GLO水平比治療前低，且觀察組上述指標低于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2? 免疫功能

治療6個月后，兩組患者IgG、IgM、IgA均低于治療前，且觀察組上述指標低于對照組（P<0.05）。見表2。

3? 討論

目前，AIH的一線標準治療方案為硫唑嘌呤聯合潑尼松治療，但患者在經過一線標準治療方案治療后仍存在較高的復發率且有20%及以上的患者對標準治療無應答，加之該類藥品長期服用后存在較多的副作用，患者的耐受性較差，致使患者預后不佳[3]。因此，探尋有效、副作用低的治療藥物具有迫切性。

臨床上常將雷帕霉素作為維持移植器官免疫能力的藥物，以減緩器官移植后集體免疫排斥反應。近年來，雷帕霉素逐漸應用至AIH的治療中，其通過阻斷哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）參與信號傳導，進而阻斷T淋巴細胞及B淋巴細胞的鈣依賴性和非鈣依賴性的信號傳導通路[4]。雷帕霉素可與普樂可復（FK506）結合蛋白進行結合，產生FKBP12-RAPA復合物，而該復合物可與mTOR結合導致mTOR活性喪失，從而抑制白細胞介素-2（IL-2）受體信號傳導，從而阻斷T淋巴細胞及其他細胞由G1期至S期的進程，從而發揮免疫抑制效果，改善患者的免疫功能[5]。同時雷帕霉素可抑制上皮細胞上皮間質轉化，有效緩解肝組織炎性細胞浸潤及壞死程度，對免疫性肝損傷慢性肝纖維化進程具有一定的緩解及預防作用，對肝臟組織具有一定的保護作用，進而可以有效降低肝損傷情況，改善患者的肝功能[6]。本研究中，兩組治療6個月后患者肝功能及免疫功能指標均低于治療前，且觀察組上述指標低于對照組，這表明雷帕霉素治療可改善AIH患者可有效改善其肝功能及免疫功能。

綜上所述，在硫唑嘌呤聯合潑尼松治療的基礎上應用雷帕霉素治療AIH患者可改善肝功能、免疫功能，促進病情轉歸。

參考文獻

[1]李小串.醋酸潑尼松聯合熊去氧膽酸對自身免疫性肝炎患者體液免疫及肝功能的影響[J].中國藥物與臨床，2020，20（9）：1530-1532.

[2]李文文，孫朋，陳豆豆，等.雷帕霉素對自身免疫性肝炎小鼠及肝纖維化的防治作用及其機制[J].中華肝臟病雜志，2016，24（5）：368-374.

[3]馬春燕，魯雅妮，杜鋒，等.布地奈德與潑尼松分別聯合硫唑嘌呤治療自身免疫性肝炎[J].肝臟，2020，25（3）：282-284.

[4]李振飛，聶玲玲，陳麗萍，等.雷帕霉素通過上調TGF-β/smad信號通路減輕小鼠的實驗性自身免疫性腦脊髓炎[J].南方醫科大學學報，2019，39（1）：35-42.

[5]李文文，孫朋，王偉強，等.雷帕霉素減緩刀豆蛋白A誘導的自身免疫性肝炎及其機制[J].中華微生物學和免疫學雜志，2016，36（1）：48-52.

[6]謝陽，黃遠帥，楊元，等.腹腔注射雷帕霉素的實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠脊髓神經元病理變化及其機制[J].山東醫藥，2017，57（11）：26-29.