乳腺癌患者癌癥復發恐懼影響因素的Meta分析

劉瑾，路娜，張鳳娃，牛曉丹，袁蓉敬，李雯艷，王葉同，王艷紅

（1.蘭州大學護理學院，甘肅 蘭州 730000；2.平涼市華亭市第二人民醫院，甘肅 平涼 744100；3.甘肅省人民醫院婦科，甘肅 蘭州 730000）

癌癥復發恐懼（Fear of Cancer Recurrence，FCR），是指害怕、擔心或憂慮癌癥可能會復發或進展的心理狀態[1]。癌癥幸存者生活在疾病復發、晚期影響和死亡的持續風險中，長期的不確定性因素增加了患者癌癥復發恐懼[2-3]。國內外研究結果顯示癌癥復發恐懼在乳腺癌幸存者中較為常見，其發生率甚至高達99%。癌癥復發恐懼是乳腺癌幸存者報告的一種常見且持續的壓力源[4]，對患者生存質量造成了不良影響。在完成癌癥治療的幸存者中，癌癥復發恐懼也是最常被認為是未得到滿足的支持性護理需求[5]。近年來，乳腺癌患者癌癥復發恐懼逐漸備受國內外學者的關注，相關研究對其影響因素進行了深入報道，但是由于研究工具、研究地區不同，導致大量初級研究結果不一致并且尚未檢索到有關癌癥復發恐懼的Meta分析。本研究將已發表乳腺癌患者癌癥復發恐懼的影響因素的結果進行Meta分析，為癌癥復發恐懼的乳腺癌幸存者給予個體化的干預措施奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 文獻的納入與排除標準 納入標準：（1）研究對象為≥18歲的已經接受手術、放療、化療等治療后的女性乳腺癌患者；（2）采用量表評估乳腺癌患者癌癥復發恐懼的程度；（3）研究類型為橫斷面研究、病例對照研究和隊列研究；（4）語言為英文、中文或者能檢索到英文版本的其他語言的文獻。排除標準：（1）會議摘要；（2）碩士論文；（3）無法提取數據或者數據無法轉化的文獻；（4）文獻質量較低[美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）得分≤5分；紐卡斯爾-渥太華質量評價表（Newcastle-Ottawa Scale,NOS）評分<3分。]

1.2 文獻檢索策略 以“乳腺癌/乳癌/乳腺腫瘤/乳房腫瘤”和“恐懼/擔憂/不確定感”及“復發/進展”為中文檢索詞，中文檢索策略為（“乳腺癌”OR“乳癌”OR“乳腺腫瘤”OR“乳房腫瘤”）AND（（“恐懼”OR“擔憂”OR“不確定感”）AND（“復發”OR“進展”）），英文檢索策略為(“breast neoplasm*”OR“breast tumor*”OR“breast cancer*”OR“breast carcinoma*”OR“mammary cancer*”OR“mammary neoplasm*”OR“mammary carcinoma*”)AND(“fear”OR“worry”OR“concern”OR“uncertainty”)AND(“recurrence”OR“progression”OR“return”)。計算機檢索英文、中文數據庫：PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、CINAHL Complete、中國知網、醫學文獻數據庫（CBM）、維普、萬方數據庫。檢索時限均為建庫至2020年3月，檢索式采用主題詞和自由詞相結合的方式。此外，人工檢索納入研究與相關系統評價的參考文獻，通過其他資源途徑獲文獻1篇。

1.3 文獻篩選與數據提取 由2名研究者根據納入與排除標準進行獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如果雙方意見出現分歧或遇到其他問題，則交由第3方研究人員進行裁定，缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。提取納入文獻的相關資料主要包括：（1）納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表時間等；（2）研究對象的特征：各研究的研究地區、測量工具、樣本量、年齡、樣本來源、研究設計類型、影響因素，各因素的相關系數r值或者標準回歸系數β′值。

1.4 文獻質量評價 2名研究者獨立對文獻進行質量評價，橫斷面研究采用美國衛生保健質量和研究機構 （Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ）推薦的評價觀察性研究的標準[6]，包括11個條目，分別用“是”或“否”或“不清楚”作答，每個條目回答“是”則計1分，反之均計為0分，條目5為反向計分項，滿分為11分，≥8分為高質量，6-7為中等質量，≤5分為低質量。采用紐卡斯爾-渥太華質量評價表（Newcastle-ottawa Scale,NOS）對隊列研究進行偏倚風險評價[7]，包括研究人群的選擇、組間可比性及暴露/結局的確定，總分為9分，將0～3分、4～6分、7～9分的研究分別對應低、中、高質量研究。

1.5 統計學方法 采用R4.0.2軟件進行Meta分析。首先將納入文獻的相關數據通過異質性檢驗確定各研究是否存在異質性，如果P>0.1，I2<50%，可認為同類研究不存在異質性，則選用固定效應模型；如果P<0.1，I2>50%，可認為研究間存在異質性，則可選用隨機效應模型。繪制漏斗圖，應用Egger’s檢驗定量分析納入文獻是否存在發表偏倚，當Egger′s檢驗滿足P>0.05，則認為不存在發表偏倚；最后用敏感性分析來檢驗結果穩定性。一般而言，r≤0.3表示相關性較差；0.3＜r≤0.6表示中度相關；0.6＜r≤0.8表示相關性較高；r＞0.8表示具有很高的相關性[8]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出相關文獻5 807篇，應用Endnote X9軟件剔除重復文獻2 636篇，獲得文獻3 171篇。閱讀文獻主題和摘要排除文獻3 088篇，進一步閱讀全文后，經質量評價后最終納入20篇文獻，共6 374例患者。具體檢索結果及流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征 最終納入2008-2021年發表的20篇文章，基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 文獻質量評價 納入的20篇文獻均為中高質量文獻，橫斷面研究為17篇，前瞻性隊列研究共3篇。其中橫斷面研究按照AHRQ推薦進行評價，有1篇文獻評價為8個“是”；有13篇文獻評價為7個“是”；其余文獻評價均為6個“是”。評定為否的條目主要是“如果研究對象為非人群來源，是否陳述其為連續納入變量”、“解釋了排除分析的任何患者的理由”、“如果可能，解釋了分析中是如何處理丟失數據的”、“如果有隨訪，查明預期的患者不完整數據所占的百分比或隨訪結果”，具體見表2。根據NOS評分評價隊列研究，2篇文獻質量較高，1篇質量中等，詳見表3。

表2 橫斷面研究的偏倚風險等級

表3 隊列研究的偏倚風險評價結果（分）

清單條目1.是否明確了資料的來源（調查，文獻回顧）?2.是否列出了暴露組和非暴露組（病例和對照）的納入及排除標準或參考以往的出版物？3.是否給出了鑒別患者的時間階段？4.如果不是人群來源的話，研究對象是否連續？5.評價者的主觀因素是否掩蓋了研究對象其他方面情況？6.描述了任何為保證質量而進行的評估（如對主要結局指標的檢測/再檢測）7.解釋了排除分析的任何患者的理由。8.描述了如何評價和（或）控制混雜因素的措施。9.如果可能，解釋了分析中是如何處理丟失數據的？10.總結了患者的應答率及數據收集的完整性。11.如果有隨訪，查明預期的患者不完整數據所占的百分比或隨訪結果。質量評價總分張洪莉[17]王佳佳[18]是是 是否否是 否否否是否 6 Ziner[20]Thewes[21]Niu[22]Mehnert[27]Gormley[26]Freeman[25]是是 是否否是 否是否是否 7是是 是否否是 否是否是否 7是是 是否否是 否是否是否 7是是 是否否是 否是否是否 7是是 是否否是 否是否是否 7是是 是否否是 否是否是否 7是是 是否否是 是是否是否 8

2.4 結果

2.4.1 Meta分析結果 腫瘤分期、情緒表征、確診時年齡等影響因素合并結果的異質性較小（P>0.1，I2<50%），故采用固定效應模型；其余影響因素Meta分析后均顯示P<0.1，I2>50%，存在較大異質性，所以采用隨機效應模型。Meta結果顯示年齡、確診時年齡、家庭人均月收入、腫瘤分期、負性情緒、社會支持、屈服、情緒表征是乳腺癌患者癌癥復發恐懼的影響因素。Meta分析結果匯總見表4。

表4 乳腺癌患者癌癥復發恐懼影響因素Meta分析結果

2.4.2 敏感性分析 納入定量分析的因素共有18種，結果顯示2種模型合并Fisher’s Z值及其95%CI結果均較為接近，表明上述影響因素等研究的Meta分析結果穩定性較高，見表5。

表5 乳腺癌患者癌癥復發恐懼影響因素敏感性分析及發表偏倚結果

2.4.3 發表偏倚 由于腫瘤分期等9種因素納入文章均為2篇，無法做偏倚分析，其余因素的Egger’s線性回歸分析均顯示P>0.05，表示不存在發表偏倚。納入的文章具有較高的質量及可信度，以年齡為例，年齡對癌癥復發恐懼影響的Egger’s線性回歸分析結果見圖2。

圖2 年齡對癌癥復發恐懼影響的Egger’s線性回歸分析圖

3 討論

3.1 年齡越小、低水平家庭人均月收入增加乳腺癌患者癌癥復發恐懼 本研究表明乳腺癌患者年齡越小其癌癥復發恐懼越高，這與Nakata[29]的研究結果一致（r=-0.34），年輕女性經確診后考慮到自身的角色與責任，由于沒有豐富的人生經驗以及較強的抗逆力，癌癥對其來說屬于作用較強的應激源，會造成自身甚至整個家庭的各方面遭受重大創傷，在治療以及護理的過程中醫護人員應重視年輕患者的心理重建。除此之外，家庭人均月收入越高的乳腺癌患者，其FCR越低。家庭人均月收入代表了一個家庭的人均經濟水平，乳腺癌屬于慢性消耗性疾病，在診療過程中需要支付高額醫藥費，收入高的家庭可以承擔相關費用而無需擔心生命延續問題，從而會促進FCR的降低。

3.2 腫瘤分期越高增加乳腺癌患者癌癥復發恐懼

本研究顯示腫瘤分期與乳腺癌患者癌癥復發恐懼呈正相關，尤其中晚期病人病情較嚴重，愈加明顯的身體癥狀會造成機體功能嚴重下降，病人經過反復治療后產生強烈的生理、心理反應，由于癌癥患者通常對疾病變化和身體癥狀更為敏感[30]，這不但會影響病人的依從性，部分病人會懷疑治療的有效性放棄治療；甚至會威脅到患者的生命，從而降低患者的安全感，引發對癌癥復發的恐懼。此外，中晚期病人易發生復發或轉移，患者的復發狀態和治療時間可能會影響預后意識和對治療意圖的感知[31]，尤其化療會使化療誘導的促炎菌增多、產丁酸菌減少和細菌多樣性增加，可能會增加腸道屏障通透性和炎癥，導致恐懼記憶處理功能障礙，從而影響FCR[32]。

3.3 負性情緒及較強的情緒表征增加乳腺癌患者癌癥復發恐懼 本研究表明，患者負性情緒越強烈，則癌癥復發恐懼水平越高，這與Emily[33]的研究結果一致。乳腺癌患者在被確診時已經受到重大刺激，經過手術以及術后放、化療引起生理、心理、角色、生活模式、家庭功能、社會關系的被迫改變，患者的自我感受負擔加重甚至上升到病恥感的感知，負性情緒被再次激發，從而增加對乳腺癌復發或轉移的擔心[34]。此外，對疾病有較強情感表征的乳腺癌患者對其整體身心健康的看法較差[35]，從而會增加患者癌癥復發的恐懼。當患者考慮到癌癥在未來復發的可能性時，很可能因目前癌癥所產生的負性情緒而激發更強烈的情緒反應，因此提示醫護人員要跨學科設立團隊應用正面案例引導患者積極面對生活，激發患者正性情緒產生，盡可能削弱并抵消患者的負性情緒，促進其身心健康發展。

3.4 低水平社會支持增加乳腺癌患者癌癥復發恐懼 本研究結果顯示，社會支持得分越高，患者癌癥復發恐懼水平越低。面對重大應激事件，社會支持是有效管理壓力的關鍵[2]，研究顯示：社會支持可以提高治療乳腺癌的有效性，它幫助婦女對自己的健康狀況有積極的看法，并更好地處理自己的疾病，提高自身的康復能力和生活質量[36]。在今后工作中醫務人員要正確引導患者尋求社會支持，促使患者充分發揮好自身的心理彈性作用，做好疾病發展及治療相關困難的應對，減輕壓力事件帶來復發恐懼感。

3.5 屈服應對增加乳腺癌患者癌癥復發恐懼 應對方式是個體為了減輕或避免壓力、適應環境所采用的帶有個人特點的方法和策略[37]。越是對治療及康復不抱有期望且缺乏希望的患者越是容易采取屈服應對策略，這會影響疾病轉歸從而增加患者的復發恐懼。提示醫護人員應針對不同階段的患者進行個性化心理指導，指導患者通過疾病相關知識學習，醫護人員的健康宣教及病友成功抗癌的經驗分享科學對待疾病的治療過程，降低對癌癥復發的感知，進而減少疾病進展的恐懼。

除此之外，本研究結果表明目前健康素養、術后并發癥、疾病感知、復發或轉移、病程、文化程度、正性情緒、回避、面對及自我效能與癌癥復發恐懼尚無關聯，這可能與納入文章數量較少有關，未來有待多中心、大樣本、設計嚴謹的研究去驗證。

4 本研究的局限性與啟示

本研究仍存在以下不足:（1）僅納入橫斷面研究及前瞻性隊列研究，只對部分影響因素進行了合并，同時由于無法進行亞組分析，造成部分結論尚待驗證；（2）檢索到的外文文獻所用研究工具不同，部分研究采用量表中部分條目，成為異質性來源，造成一定的偏倚，以及合并效應量只用到相關系數r，無法控制其他混雜因素。所以，今后需開展多中心、大樣本的橫斷面研究、隊列研究及相關的質性研究，增加效應量，豐富結果。

本研究的結果為癌癥復發恐懼各影響因素與乳腺癌幸存者的癌癥復發恐懼水平之間的聯系提供了一致的證據，未來對接受治療后的乳腺癌患者，患者、家庭、醫院、社會一起協作，尤其在患者治療及隨訪過程中針對影響因素加強心理護理，使患者對未來充滿信心，盡可能減少癌癥復發恐懼，促進患者心理健康發展，提高與健康相關的生存質量。