腦出血患者血腫擴大的研究進展

符黃德

【關鍵詞】 腦出血;血腫擴大;發生率;影響因素;治療方法

中圖分類號：R741 ? 文獻標志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.05.015

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）患者占所有中風患者的10%～20%，40%左右的腦出血患者會在發病一個月內死亡，只有12%～39%的幸存者能獲得獨立生活的能力[1]。目前ICH仍缺乏切實有效的治療手段。從ICH癥狀開始的6 h內血腫擴大（hematoma expansion，HE）的發生率為13%～38%[2]，發生率的差異與不同研究對HE的定義不同以及血腫測量的不同時間間隔有關。HE是ICH患者神經系統惡化的一個可改變的獨立預測因素。HE預防已被公認為ICH治療中最有前途的治療策略之一[3]。前瞻性發現高危HE患者并給予更積極的預防治療是當務之急?，F就HE的定義、影響因素和治療研究進展進行綜述。

1 血腫擴大的定義

HE是根據患者基線和隨訪CT之間的血腫體積變化來定義的，目前尚無統一標準。血腫增長超過33%[4]、血腫絕對增長超過6 mL[5]和相對增長33%[6]都被用來定義HE。VIGNAN等考慮到腦室出血（intraventricular hemorrhage， IVH）是ICH預后不良的一個預測因子，IVH的存在也可能是HE的一個預測指標，基于該假設，他們在HE定義中加入IVH，結果顯示，加入IVH確實可以提高ICH患者90天預后的預測準確性[7]。考慮到測量的便利性和統一性，目前急需一個統一規范的HE定義。

2 血腫擴大的預測指標

具有HE發生風險的ICH患者容易發生臨床惡化，需要更嚴格的醫學監測，因此，HE影響因素可以幫助選擇高危ICH患者，從而指導臨床醫生針對患者制訂個體化治療方案改善患者預后。

2.1 臨床預測指標

收縮壓（systolic blood pressure，SBP）與ICH患者的初始血腫量呈正相關，入院后SBP≥160 mmHg的患者發生HE的風險遠高于SBP<160 mmHg的患者（P=0.0074），這使得早期降壓成為潛在的治療目標[8]。盡管基線血壓變異性（baseline blood pressure variability，BPV）與HE無關，但入院后BPV獨立預測了HE以及患者功能預后不良[9]。一系列研究結果顯示[10～13]，美國國立衛生研究院神經功能缺損評分（national institute of health stroke scale，NIHSS）、格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma score，GCS）、體溫升高、基線體重、腦梗死病史和酗酒都與HE的發生風險相關。在一項最近的肝纖維化的ICH患者中開展的回顧性隊列研究結果顯示，FIB-4指數和天冬氨酸氨基轉移酶-血小板比率指數與HE發生相關[14]。

2.2 實驗室預測指標

凝血狀態是HE發生的預測指標之一。在那些存在血液系統疾病和使用抗血小板藥、抗凝藥而導致凝血功能障礙的人中，D-二聚體（D-D）水平升高、纖維蛋白原減少和國際標準化比值>1.5都是HE發生的預測指標[10]。有研究顯示[15]，入院高血糖使HE發生風險增加2.5倍。ICH的炎癥反應也是HE發生的重要因素，因為炎癥反應會導致血腫周圍血管進行性損傷和持續出血。研究顯示[16～17]，IL-6>24 pg/mL，CRP>10 mg/L和細胞纖連蛋白（c-Fn）>6 μg/mL均與HE發生有關;與正常對照組相比，血漿CRP、IL-6和c-Fn濃度高的患者發生HE的風險分別增加4倍、16倍和92倍。此外，基質金屬蛋白酶9（MMP-9）水平升高是急性腦血管事件中血腦屏障分解的重要原因，也是HE的獨立危險因素（OR=15.65）[18]。

2.3 影像學預測指標

①CTA預測指標。CTA斑點征和漏狀征能很好地預測腦出血的發生，CTA可作為腦出血患者繼發性出血、血管畸形的篩查工具。CTA上的斑點征是臨床病情惡化的危險因素和HE的獨立預測因子，具有51%～62%的靈敏度和85%～88%的特異度[19]。斑點征的數目決定斑點征對HE的預測價值，而斑點征的陽性預測價值與ICH發病至CTA時間呈負相關[20]。日本學者于2016年提出一種新型的預測血腫擴大標志物——滲漏征，是指直徑為1 cm的感興趣區（ROI），延遲期ROI內CT值較CTA期增加>10%的現象[21]。在預測HE上，滲漏征相比點征具有更高的靈敏度（93.3%）和特異度（88.9%）[21]。②非對比計算機斷層掃描（NCCT）預測指標。混合征是指高衰減區與相鄰的低衰減區的邊界清晰，其用于預測HE的特異性為95.5%[22～23]。黑洞征是另一個NCCT預測指標，黑洞征必須同時具備以下4點：相對的低密度區包含在高密度血腫中;低密度區可以是圓形、卵圓形或棒狀但不能和周圍組織接壤;低密度區應該有非常清楚的邊界;低密度區和高密度區有至少28 HU的CT值差。黑洞征預測HE的特異性為94.1%[24]，但其不是預后的獨立預測因素[25]。島狀征是指3個或3個以上散在的小血腫脫離主血腫，或4個以上的小血腫部分或全部與主血腫相連的這種影像特征[26]，其預測HE的特異性為98.2%，同時也是一種預測預后不良的新的影像學指標[27～28]。然而，上述三種NCCT征象的敏感性很低，混合征為39.3%，黑洞征為31.9%，島狀征為44.7%，這大大降低了其臨床實用價值。其他NCCT征象，如低密度和漩渦征象（等密度或高密度區域內的低密度延伸至2個連續的5 mm軸向CT切片）也被認為是HE的預測因子[29～30]，但還要更多的臨床試驗驗證其在臨床實踐中的預測價值。③磁共振成像（MRI）預測指標。1998年，MURAI等人首次報道了108例腦出血患者的MRI斑點征，即血腫內的對比劑外滲。他們發現磁共振斑點征與后續CT掃描所證實的HE密切相關[31]。然而，在最近對50例腦出血患者的前瞻性研究中，MRI斑點征在預測HE方面無統計學意義[32]。除了HE預測結果相互矛盾外，進行MRI掃描需要很長時間，不適合重癥患者和急診患者的檢查，而且成本相對較高。因此，MRI在預測HE方面的價值有限。

3 血腫擴大的治療

盡管HE的防治仍然是一個挑戰，但臨床醫生仍在努力探索有效的治療方案。目前，HE的防治主要分為血壓控制、止血治療和血糖管理等。

3.1 強化降壓治療

一項大型腦出血試驗的研究結果表明，在ICH發生1 h內獲得強化降壓治療并維持24 h的患者發生HE的風險降低[33]，特別是基底節腦出血患者。但奇怪的是即使是那些具有HE影像學指征的患者，在降壓治療后死亡率和殘疾率并沒有降低[34]，這種差異可能是由于中和作用所致，即SBP降低引起的其他并發癥掩蓋了抑制HE發生的益處[35]。考慮到強化降壓的潛在副作用，降壓的目標、最佳抗高血壓藥仍然是治療難題。最新的研究結果顯示[36]，SBP維持在130～139 mmHg可能是急性ICH初始24 h的最佳血壓控制目標。值得注意的是，鑒于高BPV與HE相關[9]，服用穩定的抗高血壓藥物，如烏拉地爾可能會取得更好的臨床療效，未來非常有必要開展進一步的研究以比較抗高血壓藥物降低HE的不同療效?？傊M管強化降壓治療可以降低HE的發生風險，但并非所有患者都能從治療中受益，因此需要進一步開展臨床試驗來確定適宜強化降壓治療的患者。同時，適當的目標SBP水平對于臨床決策至關重要，需要進行大規模的前瞻性試驗才能驗證ICH患者收縮壓控制在130～139 mmHg是否是初始24 h的最佳血壓控制目標。

3.2 止血療法

最近的研究表明，在ICH患者中，血小板活性降低與早期發生HE有關[37]。在與抗凝劑相關的ICH中發生HE的風險更高。相關研究結果顯示，與三因子凝血酶原復合濃縮物和新鮮冷凍血漿相比，四因子凝血酶原復合濃縮物降低HE發生風險的效果更好，不良事件更少[38～39]。對于有止血異常的患者，建議使用多種止血療法，包括血小板輸注、抗凝劑逆轉劑、凝血因子Ⅶ制劑和血栓素等特定的止血藥物，以預防ICH患者發生HE。盡管止血療法對于降低ICH患者的HE發生風險行之有效，但止血治療會增加患者長期恢復不利的風險，因此臨床應用受到限制。在大多數情況下，止血療法僅適用于那些具有凝血功能障礙的患者，而在高血壓相關的ICH患者中，止血療法無法產生明顯的效果。因此，未來的研究應注意選擇最佳的ICH患者進行止血治療。

3.3 血糖管理

入院高血糖是HE發生的危險因素，與患者是否有糖尿病病史無關。QURESHI等[15]揭示了合理范圍內的葡萄糖監測和控制可以降低HE的發生風險。然而，降低血糖可能會增加患者的死亡風險，在臨床實踐中不建議強烈降低ICH患者的血清葡萄糖水平[40]。鑒于血糖的升高實際上是ICH急性期能量代謝功能障礙的結果，因此短期血糖控制的臨床價值可能很高，但目標血糖水平和控制ICH血糖的適當管理方法仍有待進一步研究。

3.4 其他

基質金屬蛋白酶抑制劑[41]、神經保護劑[42]、自由基清除劑NSP-116[43]和促紅細胞生成素[44]等藥物都為HE的治療提供了線索，但仍需要進一步研究以確認這些藥物的療效和不良反應。當然，達到手術指征者，則需手術治療。

4 總結與展望

綜上所述，臨床指標、實驗室指標和影像學指標都可以用于HE的預測，把上述3個方面的指標結合起來構建預測評分模型可能會增加預測的靈敏度和特異度，提高HE預測的準確性。HE的治療主要分為血壓控制、止血治療、血糖管理等，但目前沒有哪種治療方法可以肯定地改善臨床結果，需要進一步的研究來確定更準確的HE發生預測指標和更有效的治療方法。

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（收稿日期：2021-02-21 修回日期：2021-03-07）

（編輯：梁明佩）