改良預沖法在個體化抗凝人工肝雙重血漿分子吸附術中的應用效果▲

李桂鳳 鐘美容 楊麗嵐 劉旭東

(廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院肝病科，南寧市 530011，電子郵箱：1846330482@qq.com)

肝衰竭是肝病患者中常見的臨床綜合征，病死率極高，是肝病患者死亡的重要原因[1]。人工肝支持系統是治療肝衰竭的有效方法，也是肝移植的橋梁[2]，其中雙重血漿分子吸附系統(double plasma molecular adsorption system，DPMAS)可作為替代血漿置換的新模式[3]，成為治療重型肝病的理想途徑之一[4-7]。DPMAS是一種不依賴血漿的組合型人工肝治療模式，其聯合應用新型膽紅素吸附柱和血液灌流器兩種樹脂吸附柱。膽紅素吸附柱可特異性吸附膽紅素、膽汁酸，而血液灌流器可吸附中大分子毒素、細胞因子、炎性介質及膽紅素。經DPMAS治療肝衰竭患者的總膽紅素下降超40%[8-9]，其為肝細胞再生、肝功能恢復創造有利條件，贏得治療的寶貴時間，是治療肝衰竭的有效方法。

然而，目前使用DPMAS治療時預沖管路的方法仍存在著較高的凝血發生風險。為預防體外循環凝血，治療時常采用普通肝素和低分子肝素抗凝，但這可導致高危出血傾向患者出血并發癥的發生率高達10%～30%[10-11]。因此，肝素的應用原則是在保證治療順利的前提下，盡量少使用[12-14]。由于肝衰竭患者普遍處于低凝狀態，且凝血功能存在差異，故選擇合適的個體化抗凝劑量進行治療尤為重要。2020年1～6月我們對行個體化抗凝DPMAS治療的患者應用改良預沖法，提高了預沖效果，降低了凝血發生率，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院治療的97例肝衰竭患者作為研究對象。納入標準：(1)診斷符合《肝功能衰竭診療指南(2018年版)》中的相關標準[1]；年齡≥18歲；患者及家屬知情同意，自愿參與本次研究并能配合治療；生命體征平穩，神志清晰。排除標準：嚴重性活動性出血或彌漫性血管內凝血者；對肝素、魚精蛋白以及血漿過敏者；循環功能衰竭者；中重度貧血者；電解質紊亂者；妊娠晚期。根據隨機數字表法將患者分為觀察組48例和對照組49例。觀察組男性28 例、女性20例，年齡40～60(51.9±12.8)歲；原發病為急性肝炎20例、慢性肝炎10例 、肝硬化18例；病情嚴重程度[15]為輕度15例、中度22例、重度11例 。對照組中男性25例、女性24例，年齡為40～60(49.8±12.8)歲；原發病為急性肝炎18例、慢性肝炎11例、肝硬化20例；病情嚴重程度為輕度14例、中度24例、重度11例。兩組患者年齡、性別、原發病以及病情輕重程度等一般資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。兩組患者治療前均簽署知情同意書，本研究經醫院倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法

1.2.1 DPMAS治療方法：兩組均進行人工肝雙重血漿分子吸附術治療。采用股靜脈留置雙腔管建立血流通路，使用北京偉力新世紀科技發展股份有限公司WLXGX8888型血液凈化-人工肝支持系統、意大利貝爾克有限公司MPS05型血漿分離器，珠海健帆醫用生物材料有限公司一次性 BS330膽紅素吸附柱及一次性HA330-Ⅱ型樹脂血液灌流器，寧波天益醫療器械股份有限公司的體外循環管路。治療時間平均3 h/次，血流量為100～130 mL/min，分漿率為20%～22%，血漿吸附量為5 400 mL，根據患者病情3～4 d治療1次，治療次數2～6(4.06±0.03)次。治療前給予地塞米松5 mg靜脈注射以預防過敏。

1.2.2 管路預沖方法

1.2.2.1 對照組：采用傳統預沖方法。即先向HA330-Ⅱ灌流器柱體中加入普通肝素100 mg，在BS330膽紅素吸附器柱體中加入普通肝素50 mg，分別搖勻后靜置20～30 min，使其充分肝素化。用含肝素(15～20 mg/500 mL)的生理鹽水2 000 mL作為預沖液，預沖時血液泵流速100～120 mL/min，血漿泵流速30～40 mL/min。依次對血漿分離器、BS330膽紅素吸附柱、HA330-Ⅱ灌流器進行排氣沖洗管路，浸泡10～30 min，最后用無肝素生理鹽水1 000 mL沖入管路及濾器中，排出其中含肝素的生理鹽水后引血上機。

1.2.2.2 觀察組：采取改良式預沖法。即先向HA330-Ⅱ灌流器柱體中加入普通肝素100 mg，在BS330膽紅素吸附器柱體中加入普通肝素50 mg，分別搖勻后靜置20～30 min，使其充分肝素化。用含肝素(15～20 mg/500 mL)的生理鹽水2 000 mL作為預沖液，預沖時血液泵流速100～120 mL/min，血漿泵流速30～40 mL/min。按照“先吸附后灌流”的模式用連接管將BS330膽紅素吸附柱與HA330-Ⅱ灌流器串聯接好；將動靜脈管路分別與血漿分離器動靜脈端連接，即開始預沖；待分離器及管路排完氣充滿預沖液后，將出漿管出漿端與BS330膽紅素吸附柱動脈端相連，緩慢預沖并排氣，浸泡10～30 min；最后用無肝素生理鹽水1 000 mL沖入管路及濾器中，排出其中含肝素的生理鹽水后引血上機。

1.2.3 抗凝法：兩組均采用個體化抗凝法，上機時開始給予濃度為5 mg/mL的肝素生理鹽水微泵泵入，泵入速度為2 mL/h，上機30 min、60 min、90 min后分別從管路靜脈端取靜脈血2 mL送檢驗科檢測凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、凝血酶原活動度(prothrombin activity,PTA)、活化部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time,APTT)。根據PT、PTA、APTT和血漿分離順暢情況，及時調整肝素用量，使APTT保持在比正常對照值延長40%～80%的范圍內[16]，如APTT比正常對照值延長<40%則泵入肝素鹽水3mL/h，APTT比正常對照值延長>80%則停止肝素使用，并于下機前60 min停用肝素鹽水。

1.3 觀察指標 (1)于首次治療上機前及末次治療下機時，測定患者的肝功能(ALT、AST、ALP、總膽紅素)，以評估兩種預沖方法的DPMAS治療效果。(2)于首次治療上機前以及末次治療下機時，測定凝血功能指標(PT、APTT、PTA)。(3)觀察DPMAS治療過程中，兩組患者在動脈壓以及靜脈壓均處于安全運行值內的情況下體外循環通路中靜脈壺和動脈壺凝血的發生情況。

2 結 果

2.1 兩組治療前后肝功能比較 治療上機前兩組的ALT、AST、ALP、總膽紅素水平比較，差異均無統計學意義(均P<0.05)；治療下機后兩組肝功能指標水平均降低，且觀察組的指標低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組肝功能的比較(±s)

組別nALP(U/L)治療上機前治療下機后t值P值總膽紅素(μmol/L)治療上機前治療下機后t值P值對照組4945.29±8.1618.45±4.5620.099<0.001355.4±91.7231.1±74.07.384<0.001觀察組4847.22±5.1610.17±4.8636.387<0.001354.9±90.4200.4±70.59.373<0.001 t值1.389 8.6550.0272.091P值0.170<0.0010.9800.039

2.2 兩組治療前后凝血功能情況的比較 兩組治療前后的凝血功能差異均無統計學意義(均P>0.05)，治療后觀察組的PT、APTT、PTA均較對照組延長(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后凝血功能比較(±s)

2.3 兩組治療時體外循環通路凝血情況的比較 觀察組體外循環通路的靜脈壺凝血發生率低于對照組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療時體外循環通路的凝血發生率比較[n(%)]

3 討 論

DPMAS為人工肝支持系統，其聯合采用中性大孔樹脂(HA330-Ⅱ)和離子交換樹脂(BS330)兩種吸附劑，從而增加體內各種毒素的清除能力,具有對血漿體積耗費少的特點，不僅能有效清除肝內毒素并降低炎性因子水平，還能促進肝細胞的再生及肝功能恢復[17-20]。對于大多數患者來說，DPMAS維持體外循環功能足夠有效，理想情況下，過濾分數應保持在<30%，以降低血液濃度并減輕蛋白質-膜相互作用[21-23]。傳統的預沖方式依次對血漿分離器、HA330-Ⅱ和BS330進行預沖，該方式延長了肝素生理鹽水的預沖時間，導致管路中出現氣體，造成灌流器及管路肝素化不充分，不能與肝素生理鹽水進行充分接觸，治療時容易出現凝血、堵塞等情況，影響臨床治療效果。而改良式預沖排氣法先將管路與血漿分離器連接，預沖排氣結束后再與串聯好的HA330-Ⅱ、BS330相連接，可減少預沖時間，避免管路排氣不完全及與肝素接觸不充分等情況。本研究結果顯示，上機治療后兩組的ALT、AST、ALP、總膽紅素水平均較上機治療前降低，且觀察組的肝功能指標均低于對照組(均P<0.05)，這表明改良式預沖排氣法可更好地改善肝衰竭患者的肝功能。因此，精準把握肝素劑量更有利于肝衰竭的治療。此外，兩組上機后與上機前的PT、APTT、PTA無明顯變化，但觀察組的PT、APTT、PTA長于對照組，外循環通路靜脈壺凝血發生率低于對照組(均P<0.05)，提示采取改良式預沖法有利于避免凝血的出現。這主要是由于預沖時給予50 mg肝素,使其首先與濾器接觸，帶負電荷的肝素迅速吸附于膜表面,減少血液中蛋白在濾器表面沉積，降低凝血的發生率,同時該方法更充分地濕化濾器膜，發揮肝素在預沖中的抗凝作用，使濾器的有效面積得以充分利用，以防凝血的發生。

綜上所述，改良式管路預沖法可更好地改善DPMAS患者的肝功能，降低凝血發生率，有一定的臨床應用價值。但本研究沒有全面評估改良式管路預沖法對人體其他指標或器官功能的影響，因此在將來的研究中需延長術后隨訪時間，了解該方法對患者病情的長期影響。