緩 控 釋 微 丸 的 研 究 進(jìn) 展▲

盤(pán)葉花 奉建芳 黎 芳 盧艷華 黃秋潔 劉雪梅

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，南寧市 530001，電子郵箱：1416317628@qq.com)

【提要】 隨著新技術(shù)、新材料的不斷發(fā)展，緩控釋微丸作為一種多單元給藥系統(tǒng)，因具有流動(dòng)性好、釋藥速率穩(wěn)定等特點(diǎn)，逐漸成為目前緩控釋制劑研究開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。本文主要就緩控釋微丸的特點(diǎn)、分類(lèi)、制備方法及釋藥速率的影響因素等方面進(jìn)行綜述，以期為緩控釋微丸的研究開(kāi)發(fā)提供新的思路和科學(xué)依據(jù)。

微丸是指直徑在0.5～1.5 mm之間的球形或者類(lèi)球形的劑型，可壓片、裝入膠囊中，也可以將其制作成其他制劑[1]。根據(jù)臨床需求和釋藥速率的不同，又將其分為速釋微丸和緩控釋微丸[2]。近年來(lái)，緩控釋微丸逐漸成為緩控釋制劑研究開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)之一。鑒于此，本文就緩控釋微丸的特點(diǎn)、分類(lèi)、制備方法及其釋藥速率的影響因素等方面進(jìn)行綜述，旨在為緩控釋微丸制劑的開(kāi)發(fā)與研究提供參考。

1 緩控釋微丸的特點(diǎn)

微丸作為多單元給藥系統(tǒng)，與傳統(tǒng)口服制劑相比，其主要的特點(diǎn)包括[3-5]：(1)微丸的圓整度高，流動(dòng)性好，載藥量高，服藥量較小，屬于多劑量劑型，易制成緩控釋微丸。Hong等[6]制備了河豚毒素腸溶緩釋微丸，微丸中的河豚毒素可以持續(xù)釋放12 h，具有良好的緩釋作用，鎮(zhèn)痛效果顯著。Pandey等[7]制備的緩控釋微丸可以在結(jié)腸組織中持續(xù)釋放，大大提高了藥物的療效。(2)釋藥速率穩(wěn)定。單個(gè)微丸的缺陷不會(huì)影響整個(gè)制劑的釋放效果，微丸釋藥速率理想且血藥濃度穩(wěn)定。尹麗娜等[8]制備的石杉?jí)A甲滲透泵控釋微丸具有良好的釋藥速率，并且藥物達(dá)峰時(shí)間、消除半衰期明顯延長(zhǎng)，血藥濃度平穩(wěn)且維持時(shí)間長(zhǎng)。(3)局部刺激性小。微丸以單元小丸廣泛地分布在胃腸道中，分布面積大，降低了局部藥物濃度，減弱了藥物對(duì)機(jī)體的刺激。(4)微丸可以增加藥物與胃腸道的接觸面積，提高藥物在體內(nèi)的生物利用度。Zhang等[9]對(duì)制備的辣椒素緩釋基質(zhì)微丸進(jìn)行體外釋放、體內(nèi)吸收和體外-體內(nèi)相關(guān)性評(píng)估，證明其口服生物利用度顯著提高。Li等[10]制備了依達(dá)拉奉胃滯留微丸，延長(zhǎng)了依達(dá)拉奉在胃中的停留時(shí)間，從而促進(jìn)依達(dá)拉奉的吸收；且與注射劑相比，口服胃滯留微丸大大提高了藥物的生物利用度。

2 緩控釋微丸的分類(lèi)

目前，緩控釋微丸主要可以分為三大類(lèi)，即骨架型微丸、膜控型微丸和骨架與膜控雜化型微丸。

2.1 骨架型微丸 骨架型微丸系由藥物與適合的骨架材料、致孔劑混合制備而成。合適的骨架材料在制備骨架型微丸中起著十分重要的作用。骨架材料包括親水凝膠、水不溶性高分子聚合物以及蠟質(zhì)脂肪類(lèi)[11]。親水性凝膠骨架型微丸的釋藥機(jī)制主要分為兩個(gè)過(guò)程，即骨架溶蝕和藥物擴(kuò)散。水不溶性高分子聚合物和蠟質(zhì)脂肪類(lèi)骨架型微丸的釋藥機(jī)制都是通過(guò)胃腸液溶蝕， 分散小顆粒， 最后釋放出藥物[12]。張瑞卿等[13]探究了硝苯地平骨架型緩釋微丸在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，結(jié)果顯示，與市售的硝苯地平片相比， 硝苯地平骨架型緩釋微丸在大鼠體內(nèi)具有明顯的緩釋效果。伍濤等[14]對(duì)替米考星骨架型緩釋微丸進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和體外釋放度測(cè)定， 結(jié)果顯示該微丸體外釋放度重現(xiàn)性良好且符合緩釋制劑的要求。

2.2 膜控型微丸 膜控型微丸主要由丸芯和外層聚合物包衣膜組成，通過(guò)選擇合適的衣膜材料、衣膜厚度以及加入致孔劑等方法來(lái)控制微丸的釋藥速率， 從而達(dá)到定時(shí)、定位和定速釋藥的目的[15]。Wang等[16]以模型藥物琥珀酸美托洛爾為致孔劑，控制乙基纖維素包衣微丸中水溶性琥珀酸美托洛爾的釋放，結(jié)果證明琥珀酸美托洛爾顯著降低了聚合包覆過(guò)程中顆粒的黏稠度，并且有助于乙基纖維素包衣藥丸釋放藥物。周彥彬等[17]采用流化床懸浮包衣法制備膜控型控釋微丸，以Eudragit RL100和Eudragit RS100為包衣材料， 對(duì)影響微丸釋放的處方因素進(jìn)行分析，結(jié)果表明，當(dāng)Eudragit RL100和Eudragit RS100的質(zhì)量比例為3 ∶7、包衣增重為6%時(shí)，微丸具有良好的零級(jí)釋放特性。

2.3 骨架與膜控雜化型微丸 骨架與膜控雜化型微丸是在骨架型微丸的基礎(chǔ)上再對(duì)其進(jìn)行包衣而制成的，可以通過(guò)選擇合適的骨架材料以及衣膜材料來(lái)調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。目前，常用的衣膜材料是水性分散包衣材料[18]。汪忠軍等[19]在制備琥珀酸去甲文拉法辛骨架與膜控雜化型緩釋微丸時(shí)，采用擠出滾圓法制備琥珀酸去甲文拉法辛載藥丸芯， 以微晶纖維素作為填充劑， 加入乳糖， 組成骨架結(jié)構(gòu)，再以乙基纖維素水分散體作為緩釋包衣材料進(jìn)行流化床包衣；用該方法制備的緩釋微丸衣膜質(zhì)量好，制備工藝效率高，并且具備較理想的緩釋效果。Zhang等[20]用依托度酸、乳糖和羧甲基淀粉鈉制備芯丸，然后再用流化床包衣機(jī)包衣，選擇交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為溶脹劑、乙基纖維素作為控釋層，來(lái)制備時(shí)間控制釋放的依托度酸微丸；通過(guò)溶解試驗(yàn)和藥代動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)，與市售的膠囊相比，該方法制備的微丸具有更好的時(shí)滯特性和更長(zhǎng)的平均停留時(shí)間，可以作為治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎晨僵癥的優(yōu)選劑型。

3 緩控釋微丸的制備方法

緩控釋微丸的制備方法主要分為四類(lèi)，即凍干制粒法、擠出滾圓法、包衣鍋制備法以及流化床法。

3.1 凍干制粒法 凍干制粒法最早主要用于益生菌凍干制劑的制備，之后才用來(lái)制備含藥微丸。凍干制粒法就是將含藥的溶液或混懸液快速?lài)娙?160℃的液氮中，使其在短時(shí)間內(nèi)快速固化，隨后通過(guò)冰的升華去除固化物中的水分或有機(jī)溶劑從而使顆粒干燥[21]。凍干制粒法不僅可制備速釋微丸，還可制備緩釋微丸[22]。凍干制粒法的主要優(yōu)點(diǎn)包括能夠制備多孔洞的微丸、可以減少熱敏性化合物的產(chǎn)生、物料浪費(fèi)少、高產(chǎn)量及可回收有機(jī)溶劑等。Byrne等[23]采用凍干制粒法制備了具有多孔結(jié)構(gòu)的微丸并考察藥物的釋放速率，結(jié)果表明，孔徑小的微丸可以起到良好的緩釋作用。

3.2 擠出滾圓法 擠出滾圓技術(shù)是目前在實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)用最廣泛的一種制丸技術(shù)。擠出滾圓法就是將藥物、輔料和黏合劑等充分混勻，放入擠出設(shè)備中擠成條柱狀，最后再切割滾圓、干燥，即成粒徑均勻的小球。微晶纖維素是擠出滾圓法中最常用的成球促進(jìn)劑，具有優(yōu)異的吸水性、保水性、流變性、黏結(jié)性和可塑性等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛認(rèn)為是濕法擠壓制球的最佳選擇[24]。但微晶纖維素也存在一定的局限性，比如會(huì)減小難溶性藥物的釋放速率、與部分特定藥物有配伍禁忌等[25]。 Sun等[26]采用擠出滾圓法制備1-脫氧野尻霉素緩控釋微丸，結(jié)果表明該微丸體外溶出度與體內(nèi)吸收之間具有良好的線性關(guān)系。Alves-Silva等[27]使用擠出滾圓法開(kāi)發(fā)了苯硝唑微丸，所制備的微丸顯示出良好的理化特性，如高載藥量和出色的流動(dòng)性。

3.3 離心造粒法 離心造粒法是一種新型的微丸制備技術(shù)，具有操作簡(jiǎn)單、收率高、成本低以及機(jī)械化程度高等優(yōu)點(diǎn)，且其制備的含藥微丸釋放藥物時(shí)無(wú)骨架效應(yīng)。此制備方法是將藥物和輔料的混合物噴灑在離心造粒機(jī)上制成顆粒狀小球，最后再滾圓拋光。李瓊婭等[28]采用離心造粒法制備小兒咳喘靈微丸，制得的微丸表面光滑、圓整，20～50目微丸的收率達(dá)85%以上。張艷斌等[29]采用離心造粒法制備精氨酸布洛芬微丸，發(fā)現(xiàn)在不同溶出介質(zhì)中，微丸中的布洛芬均能在5 min內(nèi)達(dá)到溶出飽和或完全溶出，顯著快于片劑中布洛芬的溶出，對(duì)提高藥效具有重要意義。

3.4 流化床法 流化床法是將藥物與輔料加入流化床中并噴入一定量的黏合劑，在氣流的作用下使藥物和輔料充分混勻，并使之成為具有一定粒徑的顆粒。該制備方法的主要優(yōu)點(diǎn)有操作簡(jiǎn)單、粒徑均勻、圓整度高。羅開(kāi)沛等[30]采用流化床法制備水飛薊素納米結(jié)晶微丸，發(fā)現(xiàn)該方法工藝簡(jiǎn)單、可行，制成的水飛薊素納米結(jié)晶微丸同時(shí)具備納米混懸劑和固體制劑的優(yōu)點(diǎn)，為液體制劑固體化提供新的制備方法。Kim等[31]采用流化床包衣機(jī)制備鹽酸度洛西汀腸溶緩釋微丸并檢測(cè)其藥代動(dòng)力學(xué)，結(jié)果表明，體外溶出度數(shù)據(jù)與藥物的體內(nèi)性能相似，具有良好的生物利用度。 Hong等[32]通過(guò)流化床法制備了河豚毒素微丸，并檢查其在樹(shù)脂毒素誘導(dǎo)的Heymann腎炎大鼠模型中的作用，結(jié)果顯示，與肌肉注射河豚毒素相比，口服河豚毒素微丸對(duì)預(yù)防Heymann腎炎引起的機(jī)械痛和熱異常性疼痛效果顯著，并且可以大大提高安全性。

4 釋藥速率的影響因素

4.1 藥物溶解度對(duì)釋藥速率的影響 藥物從制劑中釋放出來(lái)并溶解于體液中是藥物被吸收的前提，溶解度則是影響難溶性藥物釋放速率以及生物利用度的主要因素。研究表明，除了加入適量的助溶劑和增溶劑提高藥物的溶解度，還可將藥物制備成共研磨物、磷脂復(fù)合物、自乳化體系、固體分散體等[2]。Kim等[33]通過(guò)在藥物中加入助溶劑的方法來(lái)提高藥物溶解度；其通過(guò)對(duì)不同的助溶劑進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)加入碳酸鎂后，藥物的溶解度可提高6.5倍。此外，加入適量的吸收促進(jìn)劑也有助于提高藥物的生物利用度。Yu等[34]在研究丹參醇緩釋微丸時(shí)，由于腸道對(duì)丹參醇的吸收不良，考慮使用鹽酸鈉作為吸收促進(jìn)劑以改善生物利用度，結(jié)果顯示，當(dāng)?shù)⒋寂c鹽酸鈉的重量比為1 ∶3時(shí)，丹參醇的通透性顯著提高，從而大大提高了生物利用度。

4.2 輔料對(duì)釋藥速率的影響 在緩控釋微丸制劑中加入合適的輔料，可以使得到的微丸制劑粒徑均勻、表面光滑且釋藥穩(wěn)定，且對(duì)控制釋藥速率和制劑的轉(zhuǎn)運(yùn)速度起著至關(guān)重要的作用。通過(guò)選用合適的輔料種類(lèi)、用量、添加方式等，可以獲得釋藥速率符合要求的緩控釋微丸制劑。Afrasiabi等[35]采用擠出滾圓法制備辛伐他汀微丸，為提高藥物的溶出度，在不影響微丸圓整度的前提下，加入適量的聚乙二醇和超級(jí)崩解劑，使溶出速率大幅度增加。Kranz等[36]在制備緩控釋微丸時(shí)發(fā)現(xiàn)，加入少量的羧甲基纖維素鈉作為崩解劑能夠顯著加快微晶纖維素骨架微丸中藥物的擴(kuò)散，從而提高了藥物的釋放速率。

4.3 包衣對(duì)釋藥速率的影響 包衣材料的種類(lèi)主要包括胃溶型包衣材料、腸溶型包衣材料以及緩控釋包衣材料。包衣材料和致孔劑均會(huì)影響微丸的釋藥速率。通過(guò)選擇合適的包衣材料，調(diào)節(jié)包衣材料、致孔劑以及其他添加劑的用量與比例，可以使薄膜包衣微丸達(dá)到良好的釋藥效果，使藥物的吸收增加，生物利用度提高[37]。Li等[38]采用Eudragit-L30D-55和Eudragit-NE 30D包衣制備鹽酸小檗堿腸滯留型緩控釋微丸，藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明，其半衰期顯著延長(zhǎng)，并且提高了生物利用度，微丸在體內(nèi)外均表現(xiàn)出良好的性能。

5 結(jié) 語(yǔ)

在口服緩控釋給藥系統(tǒng)中，緩控釋微丸因其多單元給藥系統(tǒng)具有的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)而備受矚目。緩控釋微丸不僅具有良好的流動(dòng)性，釋藥速率和血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定，并且受環(huán)境和其他生理因素的影響小。緩控釋微丸具有其他制劑無(wú)法替代的優(yōu)勢(shì)，因此其在口服給藥系統(tǒng)中占有重要的地位，在藥品的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用上越來(lái)越收到大家的青睞。隨著現(xiàn)代科技的不斷進(jìn)步，緩控釋微丸的制備工藝也愈發(fā)成熟，簡(jiǎn)單方便的制備方法、先進(jìn)的機(jī)械設(shè)備以及越來(lái)越多新輔料的開(kāi)發(fā)應(yīng)用，使緩控釋微丸迅速發(fā)展，并且成為口服緩控釋制劑的主要研究方向之一，在現(xiàn)代制劑的開(kāi)發(fā)及應(yīng)用中具有廣闊的應(yīng)用前景。相信通過(guò)廣大醫(yī)藥科研者的不斷努力以及深入研究，緩控釋微丸將會(huì)在口服制劑中扮演更重要的角色以及發(fā)揮更大的作用。