HBV陽性與肝內膽汁淤積癥對重癥急性胰腺炎患者預后的交互作用▲

劉松華 莫 湘 黃大榮 陳艷斌 李明燈 莫 瑤

(廣西梧州市中醫醫院消化內科，梧州市 543002，電子郵箱：296891029@qq.com)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)具有起病急、病情重且變化迅速、預后差的特點[1]。肝臟與胰腺相鄰，故HBV可通過兩者共有的血管和導管從肝臟組織進入胰腺組織，從而影響胰腺功能。HBV可引起肝細胞解毒功能下降，會造成多功能過氧化酶系統功能異常，易引起膽汁成分及量的變化；異常膽汁淤積可導致膽汁反流，胰酶激活，影響胰腺功能，而胰腺疾病也會影響膽汁流出[2]，可導致肝臟損傷。膽汁流出受影響，導致膽汁淤滯和血中膽汁成分增多，這會引發肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis，IHC)，這些因素彼此相關，最終可導致肝臟損傷，增加SAP患者的死亡風險[3-4]。目前尚未見有關于HBV感染與IHC對SAP患者預后交互作用的研究報告。故本研究通過引入交互作用模型，分析HBV陽性與IHC影響SAP患者預后的交互作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年1月至2019年12月我院收治的198例SAP患者為研究對象。納入標準：(1)具有完整可查的臨床資料；(2)SAP的診斷符合《中國急性胰腺炎診治指南(2013年，上海)》[5]中的相關標準；(3)具有HBV血清標志物和血清總膽汁酸水平檢測結果。排除標準：(1)合并胰腺癌，或其他惡性腫瘤者；(2)入院時確診HBV感染，但無法明確以往HBV感染確診時間者；(3)哺乳、妊娠期女性患者。本研究已獲得我院醫學倫理委員會批準同意。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集：通過查閱患者的電子病歷，獲取患者的年齡、性別、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、急性生理與慢性健康評估量表Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)、CT嚴重指數(CT severity index，CTSI)、白細胞計數、血鈣、白蛋白、總膽紅素、三酰甘油、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、SAP的病因類型(包括酒精性急性胰腺炎、膽源性急性胰腺炎、高脂血癥性胰腺炎、特發性胰腺炎、多病因急性胰腺炎)、并發癥(消化道出血、胰腺膿腫、胸腔積液、感染性休克、多器官功能衰竭等)發生情況。酒精性急性胰腺炎定義，指飲酒時間>5年，每天飲用量>50 g，并排除其他可能病因[6]；膽源性急性胰腺炎定義，指當腹部超聲或CT檢查發現膽囊結石或膽道結石，或實驗室檢查發現肝臟的酶學異常或膽汁淤積改變[6]；高脂血癥性胰腺炎定義，指血清三酰甘油>11.3 mmol/L或在5.65～11.3 mmol/L同時伴有乳糜血者,排除其他胰腺炎常見原因(如膽石性、酒精性等)[7]；特發性胰腺炎定義，指反復發作的,但通過病史采集、B超、CT、磁共振膽胰管成像、超聲內鏡后仍難以確定病因的胰腺炎[8]；多病因急性胰腺炎定義：明確存在酒精性、高脂性、膽道性等至少兩種病因的急性胰腺炎患者。

1.2.2 臨床診斷：(1)HBV感染診斷標準。患者入院時的血清HBsAg呈陽性，經詢問患者HBV感染史，明確HBsAg陽性且持續半年以上即可判斷陽性。(2)IHC診斷標準。參照《肝內膽汁淤積癥診治專家共識》[9]中的相關標準進行診斷。

2 結 果

2.1 兩組的一般資料比較 198例SAP患者中，單獨HBV陽性12例，單獨IHC感染21例，HBV陽性與IHC感染共存為9例；經治療后，167例患者好轉出院(存活組)，31例患者治療無效死亡(死亡組)。兩組患者并發癥發生比例、APACHEⅡ評分、CTSI以及血鈣、白蛋白、總膽紅素水平比較，差異均有統計學意義(均P<0.05)，而兩組患者其他資料差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組的一般資料比較

2.2 HBV感染與IHC對SAP患者預后的影響 以患者是否死亡(0=否；1=是)為因變量，以表1中具有統計學差異的指標和合并HBV、IHC情況作為自變量，納入Logistic回歸模型進行分析，自變量賦值見表2。結果顯示，在控制相關混雜因素后，SAP合并HBV陽性患者的死亡風險為僅患有SAP患者的1.263倍，SAP合并IHC患者的死亡風險為僅患有SAP患者的1.636倍，SAP合并HBV陽性及IHC患者的死亡風險為僅患有SAP患者的2.519倍(均P<0.05)，見表3。

表2 變量賦值表

表3 HBV陽性與IHC對SAP患者預后的影響

以HBV陽性與IHC為交互項，分析兩者對SAP患者預后結局預測的相乘與相加交互作用。結果顯示，在控制相關混雜因素后， HBV陽性與IHC對SAP患者預后存在相乘交互作用(OR=13.097，95%CI：4.298，34.548；P<0.001)；HBV陽性與IHC對SAP患者預后也存在相加交互作用(RERI=11.359，95%CI：0.945，24.586；AP=0.286，95%CI：0.115，0.637；S=4.692，95%CI：1.523，9.486)。

3 討 論

HBV為泛嗜性病毒，HBV感染可引起自身免疫反應和產生免疫復合物，并且其可在腎臟、血管壁、胰腺、結腸、脾臟、心臟等部位定植，因此可造成肝外組織損傷[11]。有學者指出，HBV可在胰腺細胞中復制，致使胰腺內、外分泌的上皮細胞發生炎癥反應[12]。本研究結果顯示，與單純SAP患者相比，伴有HBV陽性的SAP患者死亡風險升高(P<0.05)。可能原因是：早期SAP時機體處于應激狀態，且持續時間較長，體內蛋白質加速分解；而HBV可導致肝臟損傷，引起大量炎癥細胞因子釋放，進一步加重機體炎癥反應，同時炎性細胞因子可介導SAP患者病情發展過程中的器官衰竭[13-16]；而HBV可促使機體的膠體、晶體滲出增多，白蛋白丟失，肝臟合成蛋白減少，引起低蛋白血癥[17]，從而增加SAP患者的死亡風險。本研究還顯示，與單純SAP患者相比，伴有IHC SAP患者的死亡風險也升高(P<0.05)。膽汁淤積是指肝內外各種原因造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，當膽汁流不能正常流入十二指腸內，則會進入血液的病理狀態[18-19]；在發生SAP時，胰腺彌漫性出血、胰腺組織壞死，這給膽汁迅速進入到胰腺與肝臟共有血管的過程提供了有利條件，從而加重急性胰腺炎病情進展，增加患者的死亡風險。

交互作用分析是病因研究中較為常用的一種分析手段，其主要依據納入因素的乘積項來判斷有無相乘交互作用，但此類分析難以準確理解統計建模的交互項，僅反映能統計學上的交互作用[20]。而相加交互作用模型的構建，能定量評價暴露因素之間是否存在相加交互作用，且能反映生物學病因因素間存在的相加作用。本研究結果顯示，SAP患者同時伴有HBV感染、IHC時，其死亡風險是兩因素單獨存在時風險之和的4.692倍；其中預后死亡中歸因于兩因素交互作用的例數占29%(AP=0.286)，表明約有29%的SAP患者死亡歸于HBV感染與IHC的交互作用。其原因可能是：HBV可在胰腺細胞中復制，增加胰液及胰酶分泌，使胰液黏稠度增加，造成胰管堵塞，膽道壓力增加[21]，從而加重胰腺內、外分泌上皮細胞的炎癥反應，最終加快胰腺組織壞死，影響患者預后；此外，HBV感染又進一步加重肝內代謝紊亂，使膽汁酸淤積更嚴重，如此循環的交互作用，極大增加了SAP患者死亡風險。

綜上所述，HBV感染與IHC均會增加SAP患者的死亡風險；若兩者都存在，可產生正向協同的交互作用，嚴重影響SAP患者的預后。但由于本研究樣本量有限，其結果或有偏倚，有待更大的樣本量來進一步驗證。