硼中子俘獲治療中的含硼-10藥物分布及濃度在體測量方法研究進展*

高嵩 曹文田 黃新瑞 包尚聯

1) (北京大學醫學部醫學技術研究院, 北京 100191)

2) (北京大學物理學院, 北京 100875)

3) (北京大學基礎醫學院, 北京 100191)

硼中子俘獲治療(boron neutron capture therapy, BNCT)是一種結合含硼-10靶向藥物和重離子腫瘤治療的二元精確放射治療方法, 但經過近70年的發展, BNCT仍然未能真正進入臨床應用. 含硼-10藥物在體內的濃度分布測量方法不能滿足臨床需求, 影響治療的效果和安全性, 是目前BNCT亟待解決的核心問題之一. 本文對目前含硼-10藥物濃度分布測量方法進行綜述, 包括已經用于臨床的有創估算方法及在研的單光子發射斷層成像方法、正電子發射斷層掃描方法及核磁共振方法等, 分析各種方案的優勢與局限性. 并根據硼-10元素旋磁比低及磁共振橫向弛豫時間極短的特點, 從理論上簡要分析了基于超短回波時間磁共振成像的硼-10體內分布定量測量方法的可行性.

1 引 言

硼中子俘獲治療(boron neutron capture therapy, BNCT)是一種結合含硼靶向藥物和重離子治療的二元腫瘤放射治療方法[1,2]. 其基本原理是將含10B藥物選擇性富集于腫瘤細胞內, 然后熱中子照射腫瘤區域, 腫瘤細胞內的10B熱中子俘獲反應截面較大(3835 barn, 1 barn=10—28m—2), 可俘獲大量熱中子發生10B(n, α)7Li核反應, 產生高傳能線密度(linear energy transfer, LET)的α粒子(1.47 MeV)和7Li反沖核(0.84 MeV), 反應式如下:

α粒子和7Li反沖核的射程分別約為9 μm和5 μm,與所在腫瘤細胞的尺度相近, 所以殺傷作用僅限于含10B的癌細胞及其緊鄰細胞, 可在殺滅癌細胞的同時幾乎不損傷正常細胞, 實現細胞尺度的精確治療. 理論上BNCT是一種十分理想的腫瘤精準放療方法, 但經過近70年的發展, BNCT仍然未能真正進入臨床應用[2].

含10B藥物在體內的分布及濃度測量是影響BNCT臨床應用亟待解決的核心問題之一[3-5]. 為了準確計算靶區劑量、發揮BNCT優勢, 需要了解靶區10B的濃度分布及熱中子照射注量等關鍵信息. 熱中子注量的計算問題已經有較好的解決方案, 但10B的濃度分布尚難以無創準確測量[6]. 目前常用的測量方法是在含10B藥物注射入人體一定時間后抽取患者血樣, 通過電感耦合等離子體光譜法、高分辨率α放射自顯影法或中子俘獲照相等方法分析血樣中10B濃度, 然后根據經驗公式估算目標區內10B濃度. 此類方法是離線、有創、間接測量方法, 不能準確得到靶區10B濃度分布數據,不能分辨正常組織與腫瘤組織中的10B濃度, 導致不能準確計算治療劑量, 影響BNCT的有效性和安全性.

2 目前體內10B濃度分布測量方法及主要問題

目前處于研究階段的測量方法可分為以下3類.

1)單光子發射斷層成像(single-photon emission computed tomography, SPECT)方法.

由BNCT原理可知,10B與熱中子發生10B(n,α)7Li核反應生成的7Li反沖核會有約94%的概率處于激發態, 并通過發射478 keV瞬發γ射線退激到基態, 該瞬發γ射線的強度分布與10B濃度分布直接對應. SPECT系統可多角度探測此γ射線強度, 通過SPECT圖像重建得到10B的空間分布斷層圖像, 進而得到10B 的濃度分布[7,8]. 2000年Kobayashi等[9]首次將SPECT用于BNCT治療過程中的瞬發γ射線探測. 后來包括南京航空航天大學陳達院士領導的實驗室團隊在內的各國研究人員在BNCT專用SPECT的系統設計、探測器及圖像重建算法等方面做了大量研究工作[7].

此類方法的固有問題是只能在BNCT治療過程中而不能在治療前獲得10B濃度分布信息, 所以無法事先準確計算處方劑量制定科學的治療計劃,影響BNCT治療效果, 甚至可能使患者在接受熱中子照射后才發現10B分布不理想. 另外此類方法重建的斷層圖像質量較低, 熱中子與人體內其他元素發生熱中子俘獲反應生成多種能量的γ射線會進一步降低圖像質量[10].

2)正電子發射斷層掃描(positron emission tomography, PET)方法.

將正電子放射性核素(如18F)標記在用于BNCT的含硼藥物分子上, 注射入人體后放射性核素衰變過程中產生的正電子與周圍自由電子湮滅, 發出511 keV的γ光子對. PET系統探測此γ光子對, 經過信號處理與圖像重建可得到含10B藥物的濃度分布圖像. 此類方法優點是可以在BNCT治療前得到10B的分布圖像、準確測量腫瘤/正常組織中10B含量, 進而可以得到準確的處方劑量[11,12]. 缺點包括:18F半衰期僅109 min, 導致此類方法使用成本較高; 對含10B藥物進行正電子放射性核素標記難度較大, 對于常用BNCT含硼藥物對二羥苯丙氨酸硼(L-Boronophenylalanine,BPA)的標記效果尚可, 但很難對另一種藥物十一氫巰基十二硼化二鈉(sodium mercaptoundecahydro-closo-dodecaborate, BSH)進行標記[10]; 而且PET重建圖像的空間和時間分辨率均較低; 另外在藥監部門已經批準的含硼藥物上標記放射性核素屬于新藥研發, 經濟和時間成本高昂, 至今未獲藥監部門批準.

3)核磁共振 (nuclear magnetic resonance,NMR) 方法.

目前NMR方法在BNCT方面的應用主要是使用磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS)技術測量10B濃度[13,14].10B是奇-偶核, 屬于具有核磁矩的磁性核, 所以含10B藥物分子中的10B會對其附近1H核的NMR頻率產生微弱影響,導致含10B藥物分子中的1H與周圍組織中的1H在共振頻率方面有微小差異. 利用以上差異MRS可以通過探測各個體素內藥物分子1H的信號強度,進而得到10B的濃度分布信息.

MRS每次激發只能得到1個較大體素(邊長 ＞ 10 mm)內的10B含量信息, 所以時間空間分辨率都很低, 而且10B是高自旋量子數核(I= 3),Zeemen能級較復雜, 電四極矩與電場梯度之間有較強的相互作用導致其NMR譜線展寬, 影響MRS結果[13]. 常用含10B 藥物BSH分子中的質子與脂肪質子的化學位移相近, 所以體內10B的MRS信號會受到脂肪的強烈干擾[15].

3 使用常規磁共振成像方法獲得10B濃度分布圖像

磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)可實現多對比度機制的高分辨率無創成像,在臨床及科研工作中得到越來越廣泛的應用. 如前所述,10B是具有核磁矩的磁性核, 根據NMR理論可知單位體積內10B的凈磁化強度為[15]:

其中N是單位體積內10B核數量,γ是旋磁比,I是自旋量子數,B0是磁感應強度,T是絕對溫度,k和 ? 分別是波爾茲曼常量和約化普朗克常量.雖然10B的旋磁比γ較低, 但10B屬于高自旋量子數核(I= 3), 由(1)式可知10B的凈磁化強度較弱但仍然可以被探測. 而且在NMR實驗中, 來自樣品和接收線圈的噪聲強度分別與拉莫爾頻率及拉莫爾頻率的四次方根成正比, 而10B的拉莫爾頻率較低, 因此信號的信噪比(signal to noise ratio,SNR)較高[16,17]. 所以理論上可以用MRI方法得到人體內10B的NMR信號進而得到10B的濃度分布圖像. 但是常用BNCT藥物中10B的橫向弛豫時間是微秒量級, 常規MRI的回波時間(echo time, TE)是毫秒量級, 因而在常規MRI開始采集信號時,10B的微弱信號已經衰減為零. 而且10B在激發過程中會發生明顯弛豫, 不能用常規射頻脈沖對10B的凈磁矩角度進行準確控制. 所以常規MRI方法難以使用3 T以下靜磁場在臨床可接受的掃描時間內得到較高分辨率的在體10B磁共振圖像[10].

間接得到10B圖像的MRI方法有以下兩種.

1) 順磁性釓螯合物標記法. 釓螯合物是常用的MRI對比度增強劑, 在BSH或BPA分子上標記順磁性釓螯合物后, 可在常規MRI圖像上清晰顯示含10B藥物在體內的分布. 但是釓同位素的熱中子俘獲反應截面很大, 如157Gd的反應截面高達2.59 × 105barn, 熱中子俘獲反應會產生俄歇電子、內轉換電子、γ射線, 其中低LET的γ射線在體內射程可達數厘米, 會損傷較大范圍內的正常組織, 減弱BNCT的優勢[10]. 另外釓的原子質量很大, 會導致與釓結合的活性分子的生物活性降低.

2) 磁共振11B成像法. 硼元素有10B及11B兩種穩定同位素, 豐度分別為19.9%和80.1%, 所以自然豐度的BPA或BSH中含有大量的11B.11B的自旋量子數為3/2, 旋磁比為13.66 MHz/T, 由(1)式可知11B的信號強于10B信號, 而且11B弛豫時間略長于10B的弛豫時間, 所以可用常規方法采集到微弱的11B磁共振信號, 并得到11B的MRI低分辨率圖像. 但11B的熱中子俘獲反應截面很小,對BNCT劑量幾乎沒有貢獻, 為了提高BNCT效率, 并降低熱中子的副作用, 目前含硼藥物中的10B純度可超過95%, 由(1)式可知由于核素密度過低會導致11B磁共振信號過于微弱而不能成像.因此, 此方法可用于藥代動力學研究但難以用于影像引導BNCT.

4 超短回波時間磁共振成像使10B定性與定量成像成為可能

超短回波時間 (ultrashort echo time, UTE)MRI方法通過高速收發轉換、半sinc函數波形射頻激發、輻射狀或螺旋狀k空間數據填充及變速率選擇性激發等方法, 可將常規毫秒量級的TE縮短至微秒量級, 這樣便有可能直接得到10B的磁共振信號[18]. 目前國內外UTE相關研究主要集中于骨皮質及髓鞘定量成像[19-23], 可將磁共振濾波反投影數據采集及重建方法與UTE方法結合以提高空間及時間分辨率, 將多種骨皮質UTE定量成像的方法用于10B成像.10B直接MRI的另一個優勢是便于實現定量成像.10B的旋磁比為4.575 MHz/T,與1H的旋磁比差異較大, 所以10B的MRI圖像可以不受1H的影響, 從而可以通過數據分析得到準確的10B定量信息.

目前常規MRI系統中的射頻系統產生和接收的射頻頻率范圍較窄, 不能覆蓋10B成像所用的頻率, 需要對常規MRI系統10B成像的射頻子系統進行改進. MRI系統射頻接收電路一般采用超外差方式工作, 前置放大器輸出的信號進入混頻器與MRI系統頻率合成器生成的本振信號混頻, 生成中頻信號進入放大器進行后續處理. 可以在常規MRI系統外配置一個專用于10B成像的頻率合成器, 生成適用于接收10B信號的本振信號, 本振的頻率是中頻與10B的共振頻率之差, 此中頻信號進入混頻器與前放輸入的信號混頻, 生成差頻分量與接收1H信號狀態下的中頻頻率相同, 這樣保證10B核與1H核信號的中頻頻率相同, 都可以被系統放大器接受, 與雙諧振MRI射頻接收線圈配合實現雙核素成像.

5 總 結

BNCT是一種可實現高選擇性殺傷癌細胞的放療方法, 而且毒副作用小、治療成本低. 為了推動BNCT進入臨床應用, 需要在高靶向性含硼藥物、高適用性中子源及高精度功能影像引導等三個方面開展研究工作. MRI引導是腫瘤放療的發展方向之一, 以UTE在體10B定量成像為基礎, 實現MRI引導BNCT有較高的可行性. 目前仍然面臨的問題包括:10B的UTE成像的脈沖序列設計、信號處理方法、MRI設備射頻系統改進、常規高分辨率MRI圖像與10B定量圖像融合等.

另外10B 定量成像可以為下一步7Li 定量成像奠定基礎. BNCT中10B(n, α)7Li核反應所產生的每一個7Li反沖核都伴隨著2.31 MeV的能量釋放,所以7Li的定量成像可用于準確計算放療的劑量分布, 進一步提高BNCT的準確性. 理論上7Li的核磁共振信號要強于10B的信號, 但常規劑量BNCT產生的7Li濃度較低, 目前的MRI理論與技術水平尚難以實現7Li定量成像. 相信隨著MRI軟硬件水平的不斷提高, MRI功能影像引導的BNCT可以在不遠的將來應用于臨床, 為腫瘤患者提供精確治療服務.