肺泡一氧化氮測定在哮喘患者中的臨床意義*

陳文麗，韓 梅，于超偉，龐桂芬，楊林瀛，趙志偉，姜 鋒，王少飛

(承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，河北承德 067000)

哮喘是一種以氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病，氣道炎癥導致不同程度的氣道高反應(yīng)和支氣管收縮，出現(xiàn)可逆的氣流受限，但隨著病情進展，病程后期將存在持續(xù)氣流受限[1]。呼出氣一氧化氮(NO)測定是公認的非創(chuàng)傷性的反映氣道炎癥的生物標志物，廣泛用于哮喘患者氣道炎癥的監(jiān)測。納庫倫呼氣分析儀可以檢測出鼻腔呼出氣NO濃度(FnNO)、支氣管樹的NO濃度(FeNO)和肺泡的NO濃度(CaNO)[2]。FeNO主要反映大氣道炎癥，CaNO主要反映小氣道/肺泡炎癥。多項研究已證實，F(xiàn)eNO在支氣管哮喘患者中明顯高于健康人群[3-4]，然而目前缺乏對CaNO與哮喘關(guān)系的研究。哮喘患者持續(xù)的小氣道炎癥導致其小氣道功能受損，CaNO作為小氣道炎癥的標志物可能對哮喘患者小氣道的炎癥情況進行監(jiān)測，從而進一步指導下一步治療。本研究旨在探討哮喘患者中CaNO與FeNO及肺功能的相關(guān)性，從而對肺泡一氧化氮測定在哮喘患者中的臨床意義有更深入的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2020年1-7月就診于本院門診存在咳嗽、呼吸困難癥狀超過3周或有哮喘病史的患者，前瞻性行口呼氣一氧化氮測定(同時完成FeNO和CaNO)和肺功能檢查，根據(jù)病史和肺功能情況分為哮喘組和非哮喘組患者。哮喘組指的是根據(jù)《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[5]確診為支氣管哮喘的患者，非哮喘組指的是患者有咳嗽或呼吸困難癥狀，無哮喘病史，肺功能正常者。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準，患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1FeNO和CaNO測定

FeNO檢測和CANO檢測采用無錫尚沃生物科技有限公司生產(chǎn)的納庫倫一氧化氮分析儀進行檢測，F(xiàn)eNO流速為50 mL/s，CANO流速為200 mL/s。要求測量前受試者3 h未食用富含氮的食品，1 h內(nèi)避免劇烈運動、禁止吸煙。由專業(yè)人士嚴格按照產(chǎn)品說明書進行操作，結(jié)果以ppb(十億分之一)表示。

1.2.2肺功能檢查

采用德國耶格公司的肺功能測試儀檢測，由專業(yè)人士嚴格按照操作說明書進行，重復(fù)操作3次，取其最佳值，本研究采用的肺功能指標為第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%pred)、25%肺活量時的最大呼氣流速占預(yù)計值百分比(MEF25%pred)、50%肺活量時的最大呼氣流速占預(yù)計值百分比(MEF50%pred)、75%肺活量時的最大呼氣流速占預(yù)計值百分比(MEF75%pred)、用力呼氣中期流速占預(yù)計值百分比(MMEF%pred)。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

共納入研究對象196例，其中男88例(44.9%)，女108例(55.1%)，哮喘組115例(58.7%)，非哮喘組81例(41.3%)，兩組間一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 哮喘組和非哮喘組患者一般資料比較

2.2 FeNO、CANO比較

哮喘組FeNO(45.99±30.63)ppb，高于非哮喘組的(18.98±7.91)ppb，組間差異有統(tǒng)計學意義(t=7.751，P<0.01)。哮喘組CaNO水平為(12.98±7.89)ppb，高于非哮喘組的(7.89±4.30)ppb，組間差異有統(tǒng)計學意義(t=4.73，P<0.01)。

2.3 肺功能的比較

兩組比較，哮喘組的FEV1/FVC、FEV1%pred、MEF25%pred、MEF50%pred、MEF75%pred、MMEF%pred指標均低于非哮喘組，見表2。

表2 哮喘組和非哮喘組肺功能比較

2.4 FeNO和CANO對哮喘的診斷價值

哮喘患者中，ROC曲線下FeNO的截斷值為24 ppb，ROC曲線下面積為0.837。CANO的ROC曲線下截斷值為10.6 ppb，曲線下面積為0.690，見圖1。

圖1 哮喘患者FeNO和CaNO的ROC曲線

2.5 CaNO、FeNO與肺功能的關(guān)系

哮喘組CaNO與FeNO呈正相關(guān)(r=0.354,P<0.01)，CaNO、FeNO與年齡、身高、體重無相關(guān)性，與FEV1/FVC、FEV1%pred、MEF25%pred、MEF50%pred、MEF75%pred、MMEF%pred呈負相關(guān),見表3。

表3 哮喘組CaNO、FeNO與肺功能的關(guān)系

3 討 論

支氣管哮喘以氣道炎癥為特征，大多數(shù)哮喘患者表型為嗜酸性氣道炎癥，氣道炎癥水平是評估支氣管哮喘病情的重要內(nèi)容，口呼氣一氧化氮測定、肺功能檢查和臨床癥狀改善情況可作為觀察炎癥改善情況的手段[6]。小氣道炎癥和阻塞在哮喘的病理生理方面起著重要作用，與哮喘的急性加重和氣道高反應(yīng)性有至關(guān)重要的作用，持續(xù)的小氣道炎癥導致氣道重塑和嚴重哮喘[7]。本研究表明哮喘患者的FEV1/FVC、FEV1%pred、MEF75%pred、MEF50%pred、MEF25%pred、MMEF%pred測量值均低于非哮喘患者，提示哮喘患者肺功能差，大小氣道功能較非哮喘患者差，與其他研究結(jié)果一致[8]。

NO是一氧化氮合酶作用于底物 L-精氨酸經(jīng)氧化生成的產(chǎn)物。一氧化氮合酶包括3種同工酶，其中誘導型一氧化氮合酶在呼吸道上皮細胞特異性表達。在支氣管哮喘發(fā)作時，多種炎癥細胞因子刺激誘導型一氧化氮合酶高水平表達，導致NO產(chǎn)生增加[2]。哮喘炎癥表型分為嗜酸性粒細胞型、混合細胞型和寡細胞型，其中嗜酸性粒細胞型最常見[9-10]。哮喘患者CaNO是反映小氣道炎癥的標志物，與FeNO聯(lián)合檢測可以評估哮喘患者的氣道炎癥情況，從而指導臨床藥物應(yīng)用。FeNO和CaNO呈正相關(guān)，這與其他研究結(jié)果一致[11]。目前關(guān)于FeNO與哮喘關(guān)系的研究較多，然而關(guān)于CaNO與哮喘相關(guān)性的研究較少。本研究結(jié)果顯示，哮喘組FeNO明顯高于非哮喘組，與其他研究結(jié)果一致[6,12]。本研究中，哮喘組CaNO亦明顯高于非哮喘組，表明哮喘患者小氣道/肺泡炎癥明顯增高，進一步驗證了小氣道炎癥在哮喘患者中起著至關(guān)重要的作用。《2017ERS肺部疾病呼氣標志物技術(shù)標準》指出FeNO大于25 ppb存在氣道炎癥，25.00～50.00 ppb為混合型氣道炎癥，大于50 ppb為嗜酸性粒細胞氣道炎癥；CaNO大于5.00 ppb存在小氣道炎癥，5.00～10.00 ppb考慮小氣道混合炎癥，大于10.00 ppb考慮為小氣道嗜酸性炎癥[13]。本研究表明ROC曲線下FeNO的截斷值為24.00 ppb，低于25.00 ppb，可能與本研究對象為門診哮喘患者有關(guān)，門診哮喘患者多為非急性發(fā)作期患者，該類患者規(guī)律應(yīng)用吸入用糖皮質(zhì)激素控制哮喘導致大氣道炎癥減輕，亦可能有部分患者為非嗜酸性氣道炎癥表型。但哮喘組FeNO為(45.99±30.63)ppb，遠遠大于25.00 ppb，提示哮喘患者多數(shù)為嗜酸性粒細胞表型，與其他研究結(jié)果一致[9-10]。CANO的ROC曲線下截斷值為10.60 ppb，提示哮喘患者存在小氣道嗜酸性炎癥，可能原因為大多數(shù)哮喘患者吸入用糖皮質(zhì)激素顆粒主要沉積在大氣道發(fā)揮作用，很少一部分到達小氣道，故大多數(shù)的哮喘患者除應(yīng)用吸入用糖皮質(zhì)激素外需應(yīng)用白三烯受體拮抗劑或抗組胺藥物等抗炎藥物控制哮喘，效果可能更佳。

肺功能中MEF25%pred、MEF50%pred、MMEF%pred三項指標中的兩項低于65%則提示小氣道功能障礙，本研究表明哮喘組上述3項指標均小于65%，提示哮喘組患者存在小氣道功能障礙。有研究表明FeNO 與小氣道功能測量值呈負相關(guān)[8,14]，本研究結(jié)果提示，F(xiàn)eNO與MEF75%pred、MEF50%pred、MEF25%pred、MMEF%pred呈負相關(guān)，與此相符。然而關(guān)于哮喘患者CaNO與肺功能方面的研究較少，本研究表明CaNO與MEF75%pred、MEF50%pred、MEF25%pred、MMEF%pred呈負相關(guān)，證實CaNO與小氣道功能障礙相關(guān)，CaNO越高，小氣道功能障礙越嚴重，與其他研究結(jié)果一致[7]。MEF50%pred與FeNO相關(guān)(P=0.048)，與CaNO顯著相關(guān)(P=0.008)，可能該指標更能反映小氣道功能。關(guān)于FeNO、CaNO和小氣道功能之間的相關(guān)性仍存在爭議，F(xiàn)UJISAWA等[7]研究表明穩(wěn)定期哮喘患者中FeNO與肺功能中小氣道阻塞指標無關(guān)，而CaNO與小氣道阻塞指標呈負相關(guān)。然而，亦有研究表明，成人哮喘患者中CaNO與小氣道功能障礙指標FEF50%pred、FEF25%～75%pred無相關(guān)性[15]。出現(xiàn)不同研究結(jié)論的原因可能與研究對象的特征、疾病的嚴重程度、干預(yù)手段不同等有關(guān)。

綜上所述，哮喘患者FeNO和CaNO越高，提示氣道嗜酸性粒細胞炎癥越嚴重，小氣道功能越差，特別是 CaNO更能反映小氣道功能。本研究結(jié)果顯示，門診哮喘患者CaNO截斷值為10.60 ppb，提示門診哮喘患者小氣道炎癥控制不佳，在臨床實踐中對于CaNO值超過10.00 ppb的患者除長期吸入用糖皮質(zhì)激素外，還應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用白三烯受體拮抗劑或抗組胺藥物，需進一步研究證實。