羅沙司他治療尿毒癥合并純紅再障一例報告并文獻復習

張英姿 何杰 武俠 胡宏

摘要：慢性腎功能衰竭尿毒癥期的病人多合并貧血，貧血原因主要由促紅細胞生成素（recom- binant human erythropoietin，rHuEPO）缺乏引起，而EPO缺乏又是由尿毒癥期腎臟萎縮，腎臟無法分泌EPO所致。純紅細胞再生障礙性貧血（pure red cell aplasia， PRCA）是一種少見的血液系統綜合征，由于骨髓紅細胞選擇性再生障礙引起，實驗室檢查表現為血常規檢查中紅細胞和血紅蛋白下降，同時伴網織紅細胞計數下降。羅沙司他作為一種小分子低氧誘導因子-脯氨酰羥化酶抑制劑 （hypoxia inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors，HIF-PHI），2020年開始廣泛應用于臨床治療腎性貧血。其作用機制主要是模擬低氧狀態，維持HIF的穩定，促進體內肝臟和腎臟產生內源性EPO，并改善鐵的利用，對患者的微炎癥狀態起到調控作用，綜合調控來治療腎性貧血[1]。

關鍵詞：羅沙司他;血液透析;純紅細胞再生障礙性貧血

【中圖分類號】R587.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）07-435-01

本院發現一例尿毒癥病人合并PRCA，現將病例信息介紹如下：

1.病歷資料

患者張某某，男，70歲，2007年因出現頭昏乏力、面色蒼白，伴腰酸、夜尿增多及解泡沫尿等，完善檢查后診斷“慢性腎功能不全”。 2007年到2013年間斷用藥治療腎臟病，具這段時間具體用藥不詳。2013年5月病情加重確診尿毒癥，行規律血液透析治療，每周3次。2016年2月患者自覺頭昏乏力較前加重，伴活動后胸悶氣急，納差，03-24再次住院治療，完善骨髓檢查提示純紅再障可能，予間斷輸血（洗滌紅細胞）治療后無明顯好轉。查胸腹部CT：1 兩肺局限性纖維化;2 縱膈內、兩側腋窩多發淋巴結腫大;3 冠狀動脈壁粥樣硬化，兩側胸膜增厚;4 右腎占位，考慮腎癌可能，乏脂肪錯構瘤不除外，腎高密度囊腫可能性大，前列腺增大伴鈣化灶，盆腔少量積液，胸腰椎退行性改變。查泌尿系統核磁：1 右腎占位，考慮血管平滑肌脂肪瘤可能，腎透明細胞癌待排;2 雙側腎竇擴大，結構欠清，考慮脂肪瘤沉積;3.雙腎萎縮伴多發小囊腫;4.雙側腎上腺結節，考慮增生或微小腺瘤;5.腹腔干起始部狹窄，髂動脈粥樣硬化;6.右下肺局灶性纖維化，左舌段節段性肺不張。骨ECT：骶骨放射性輕度濃縮影。2016年我院血液科住院查：糞常規：隱血弱陽性;甲狀旁腺激素測定：118.80pmol/L;網織紅細胞0.05%。骨髓檢查：骨髓增生活躍，紅系增生低下，罕見有核紅細胞。免疫分型（外周血）：分析1.2%的幼稚細胞群體，未見異常表達。PNH組套陰性。染色體核型未見明顯異常。骨髓活檢：粒系增生稍活躍，紅系增生低下，巨核細胞不少，漿細胞數量增多，定期隨訪。外送MDS相關FISH檢測示：5q31/7q31/20q12/P53/cenY缺失 陰性;-5/-7陰性;cen8三體陰性。再障免疫分型（骨髓）：CD3+：81.4%，CD3+CD4+：47.7%，CD3+CD8+：29.1%，CD3CD（16+56）+：6.9%，CD3+CD25+：29.6%，CD3+CD69+：1.9%，CD3-HLA-DR+：4.9%，CD3+HLA-DR+：3.1%;外送EPO抗體結果回報為陽性。住院期間給予輸注紅細胞改善貧血、香菇多糖調節免疫、規律血透等對癥治療，結合患者外周血檢查結果及骨髓檢查結果，診斷純紅再障，患者查EPO抗體陽性，考慮可能為EPO抗體導致的繼發性PRCA。治療上建議口服環孢素50mg bid，環孢素最高用量250mg qd。檢測患者環孢素血藥濃度，其波動在37.00ng/ml--217.10ng/ml。2016年9月3日外送沈陽三生公司查EPO抗體陰性。患者貧血仍只能靠輸血維持，2018年6月13日患者至蘇州大學附屬第一醫院就診，遵醫囑停用環孢素，改用嗎替麥考酚酯治療。用藥一月后患者因重癥肺炎入住我院ICU，治療患者好轉出院，并自行停用嗎替麥考酚酯治療。患者2016-03-29至2020-05-28期間患者共住院52次，期間多次查大便常規：隱血 弱陽性到陽性，查胃鏡：糜爛性胃炎，建議完善腸鏡檢查，患者拒絕，在這5年間共輸血228U，幾乎每月住院一次輸血。2020-05-28日住院查網織紅細胞1.3%。

患者于2020年5月30日開始服用羅沙司他，具體用量及用藥后復查血紅蛋白，結果見下圖。服用羅沙司他后，患者血紅蛋白情況見下圖，服用羅沙司他半年時間內，患者未再住院輸血。擺脫了需每月住院輸血的治療方式。

2.討論及文獻復習

尿毒癥患者引起貧血由于體內EPO缺乏，這是目前的共識，然而部分病人由于其它原因，應用EPO糾正貧血無效，本例合并PRCA的病人即為其中一種情況。既往有文獻報道尿毒癥透析合并PRCA的個案報道[2-3]。尿毒癥病人應用EPO出現EPO抵抗，導致PRCA，原因可能為促紅素應用的穩定劑聚山梨醇酯80，如儲存溫度及時間不當，聚山梨醇酯80可結合EPO形成微粒，進入人體后，會刺激人體的免疫系統，誘導體內產生了EPO抗體[4]。文獻報道可給予更換EPO給藥方式或者劑型，靜脈給藥與皮下給藥方式相比，產生抗體的可能性小，但靜脈給藥作用時間短且有易過敏的缺點。治療上可給予免疫抑制劑如環孢素治療，也有文獻報道腎移植可治療EPO抵抗引起的PRCA，但均各有利弊，對于重度貧血，危重時期可給予輸血治療[5-6]。本例患者EPO抗體經環孢素治療后，復查轉陰性，但患者仍靠輸血維持。該患者免疫抑制劑曾由環孢素更換為嗎替麥考酚酯，但患者后期由于嚴重感染自行停藥。在2020年6月醫院引入羅沙司他后，患者開始試服用羅沙司他，服用后的半年內，患者血紅蛋白波動在76g/L到101g/L。該患者查鐵蛋白一直明顯高出正常參考值，考慮可能與患者反復輸血有關。

近些年治療腎性貧血的一類新藥是HIF-PHI[7]。HIF是細胞核內由兩個亞基形成的功能性二聚體，組織低氧時會誘導靶基因的表達，促進內源性EPO的產生，HIF-PHI可以抑制脯氨酸羥化酶，從而使機體誤以為處于缺氧狀態，進而激活HIF通路，使體內EPO產生增加，低氧會通過上述路徑刺激腎臟和肝臟產生內源性EPO，以及改善骨髓微環境，促進原始紅細胞的成熟和增生[8]。羅沙司他就是一種小分子的HIF-PHI，在我國做的III期臨床試驗表明，羅沙司他治療CKD引起的貧血優于EPO，且不受炎癥的影響[9]。我院2020年引入該藥物。

腎性貧血為羅沙司他的主要適應癥，然而治療尿毒癥合并PRCA尚未有報道，本例患者為尿毒癥，應用促紅素無效，后靠反復輸血來糾正貧血，患者服用羅沙司他后血紅蛋白穩定且有所上升，羅沙司他讓患者擺脫輸血，改善了患者生活質量。分析原因可能為羅沙司他促進了內源性EPO的產生，文獻報道HIF-PHI可增加EPO的敏感性及數量，同時改善體內鐵的利用和吸收[10]。本例患者體內起初測出EPO抗體，給予環孢素治療后復測抗體陰性，但患者體內鐵蛋白一直過高，可能與患者長期處于微炎癥狀態有關，而羅沙司他應用改善了患者體內鐵負荷過重及利用障礙，促進內源性EPO產生增加，提高了EPO受體的數量和敏感性，進而改善患者貧血狀況。

羅沙司他作為一種新型的治療腎性貧血的藥物，未來可能成為尿毒癥合并純紅再障病人一種新的治療方案。當然這一適應癥還需更多臨床病例進一步的驗證。

參考文獻：

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