2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛的合成工藝改進(jìn)

＊項(xiàng)學(xué)兵 孔望欣 翟德偉* 王平 霍鴻飛 張韓斌

（1.浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠 浙江 312500 2.浙江醫(yī)藥股份有限公司昌海生物分公司 浙江 312500）

類胡蘿卜素在醫(yī)藥、食品、化妝品以及養(yǎng)殖業(yè)中可以作為藥品、食品添加劑、健康色素等方面有廣泛的應(yīng)用，類胡蘿卜素主要包括α、β、γ-胡蘿卜素、角黃素、蝦青素、葉黃素、玉米黃素、番茄紅素、β-隱黃素等，其中β-胡蘿卜素、角黃素和蝦青素等應(yīng)用最廣。2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛作為合成類胡蘿卜素系列產(chǎn)品的重要中間體，在β-胡蘿卜素、角黃素、蝦青素、玉米黃質(zhì)和番茄紅素等都有非常重要的應(yīng)用。

2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛，也稱十碳雙醛，淡黃色粉末狀固體，無特殊氣味，溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯、石油醚、乙酸乙酯等溶劑，微溶于水，常溫下穩(wěn)定，但與氧化物類物質(zhì)混放容易變質(zhì)，通常和空氣隔絕存放，分子式為C10H12O2，分子量為164.21，熔點(diǎn)157.2～160.7℃，CAS號：5056-17-7，結(jié)構(gòu)式如下圖：

圖1 2,7-二甲基-2.4.6-辛三烯-1,8-二醛Fig.1 The structure of 2,7-dimethylocta-2,4,6-triene-1,8-dial

2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛的合成工藝在國內(nèi)外很多文獻(xiàn)和專利中均有報(bào)道，包括Roche公司和BASF公司提出工藝應(yīng)用到了實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)，但工藝路線污染較大，工藝條件控制也較為困難，收率較低；還有Hagen等提出以2-(3-氯-1-甲基-丙烯基)-5,5-二甲基-1,3-二噁烷為原料的合成工藝，Hojin Luoi等2-甲基-1,3-二丁烯為原料的合成工藝，James H.Babler等以丙酮和甲酸甲酯為原料的合成工藝，都存在很大缺點(diǎn)，有大量污染，收率較低，工藝無法進(jìn)行生產(chǎn)。

1.2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛的合成工藝情況介紹

現(xiàn)有大部分應(yīng)用于生產(chǎn)實(shí)際的工藝之一是以2,5-二甲氧基二氫呋喃為起始原料的合成路線，工藝過程如下：

圖2 2,7-二甲基-2.4.6-辛三烯-1,8-二醛工藝過程Fig.2 The synthesis of 2,7-dimethylocta-2,4,6-triene-1,8-dial

工藝簡單，路線較短，原料2,5-二甲氧基二氫呋喃和乙氧基-1-丙烯（丙烯基乙醚）易得，成本較低，污染較小，但第二步1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯與乙氧基-1-丙烯（丙烯基乙醚）進(jìn)行縮合反應(yīng)，收率只有50%左右，總收率只有40%～45%，收率較低，工藝有很大的改進(jìn)空間。工藝中除縮合反應(yīng)外，其他反應(yīng)步驟都相對比較簡單，副反應(yīng)都比較少，收率和質(zhì)量都比較高，所以我們主要研究縮合反應(yīng)。

通過對工藝和雜質(zhì)的研究，縮合物中主要雜質(zhì)為乙氧基-1-丙烯的二聚物及其同分異構(gòu)體，主要的副反應(yīng)為乙氧基-1-丙烯自身發(fā)生聚合反應(yīng)，所以縮合反應(yīng)可以通過滴加乙氧基-1-丙烯模式，優(yōu)選催化劑，控制反應(yīng)條件等系列優(yōu)化措施，控制副反應(yīng)的產(chǎn)生，提高縮合反應(yīng)的收率和質(zhì)量，減少了廢液的產(chǎn)生，最終達(dá)到提高產(chǎn)品總收率，降低產(chǎn)品成本，減小污染等目的。

2.2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛的合成工藝改進(jìn)

(1)投料方式對縮合反應(yīng)的影響

1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯和乙氧基-1-丙烯在催化劑中穩(wěn)定性不是很好，特別是乙氧基-1-丙烯容易發(fā)生聚合，產(chǎn)生較多的雜質(zhì)，所以我們選擇將乙氧基-1-丙烯采用滴加的模式進(jìn)行投料，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，采用直接投料乙氧基-1-丙烯形式收率為42.69%，滴加投料的模式得到的平均收率為63.74%，效果明顯高于，收率高了21.05%。

(2)催化劑在縮合反應(yīng)中具有非常重要的作用

催化劑在縮合反應(yīng)中具有非常重要的作用，實(shí)驗(yàn)表明1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯在催化劑FeCl3中不是很穩(wěn)定，溫度升高容易發(fā)生副反應(yīng)，生成雜質(zhì)，并且FeCl3容易吸收水，導(dǎo)致它的催化效果變差甚至失活。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氯化鋅和氯化鋁也有較強(qiáng)的催化活性，而且氯化鋅吸收少量水分對該反應(yīng)的催化效果影響不是很大，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下：

表1

通過上述實(shí)驗(yàn)表明，氯化鋅的催化劑效果十分明顯，比氯化鐵的實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)品收率高22.48%；比氯化鋁的實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)品收率高約18.40%。

(3)催化劑的投料比對縮合反應(yīng)的影響

催化劑的投料比對縮合反應(yīng)有很大的影響，因?yàn)檫^量的催化劑與原料1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯和乙氧基-1-丙烯都會發(fā)生反應(yīng)，催化劑不足會導(dǎo)致反應(yīng)物反應(yīng)不完全，按照催化劑的投料范圍（g/g，以原料1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯為當(dāng)量），以及在最佳投料范圍內(nèi)的最佳中間體收率為參照，進(jìn)行下列實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如下：

表2

通過上述實(shí)驗(yàn)表明，催化劑氯化鋅的最佳投料范圍比較廣，范圍為0.010～0.100g/g，得到的中間體平均收率為90.41%，催化效果十分明顯。

(4)溫度對縮合反應(yīng)的影響

溫度對縮合反應(yīng)也有很大的影響，其中溫度升高，會加速反應(yīng)速度，但副反應(yīng)也會增大，溫度大于20℃，反應(yīng)劇烈，難以控制。實(shí)驗(yàn)對縮合反應(yīng)不同催化劑設(shè)置不同的溫度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下：

表3

通過上述實(shí)驗(yàn)表明，設(shè)置不同的反應(yīng)溫度，對實(shí)驗(yàn)都存在一定的影響，但氯化鋅作為催化劑的實(shí)驗(yàn)影響略小，-5～5℃均可進(jìn)行反應(yīng)，而且使用氯化鋅的縮合反應(yīng)結(jié)果明顯高于其他催化劑的實(shí)驗(yàn)效果，其中最佳的中間體收率為91.02%。

(5)滴加時(shí)間對縮合反應(yīng)的影響

縮合反應(yīng)的滴加時(shí)間主要決定于縮合反應(yīng)的速度，如果反應(yīng)速度慢，而滴加時(shí)間較短時(shí)，過量的乙氧基-1-丙烯與催化劑很容易發(fā)生聚合反應(yīng)，產(chǎn)生較多的雜質(zhì)；如果反應(yīng)速度快則滴加時(shí)間可以縮短，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下：

表4

通過上述實(shí)驗(yàn)表明，縮合物中間體平均含量和收率中，催化劑氯化鋅的含量和收率最高，收率達(dá)到了91.34%，可能催化活性較為溫和，所以縮合反應(yīng)的時(shí)間略長，約3h左右，對整體反應(yīng)來說影響不是很大。

(6)其他因素

其他因素包括原料1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯和乙氧基-1-丙烯的投料比、反應(yīng)的保溫時(shí)間等。原料1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯和乙氧基-1-丙烯的投料摩爾比約為1:2，乙氧基-1-丙烯過量則會導(dǎo)致乙氧基-1-丙烯繼續(xù)與縮合中間體繼續(xù)反應(yīng)，生成碳鏈加長雜質(zhì)；1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯過量則會導(dǎo)致與催化劑反應(yīng)生成自身聚合物質(zhì)，實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證也是如此。滴加乙氧基-1-丙烯完畢，反應(yīng)基本完成，所以保溫時(shí)間控制在0.5～1h，反應(yīng)完畢。繼續(xù)反應(yīng)對縮合物中間體基本沒有什么影響，但升高溫度，會導(dǎo)致縮合物中間體聚合，產(chǎn)物顏色變深。

(7)工藝穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

按照上述縮合反應(yīng)各工藝參數(shù)的實(shí)驗(yàn)，確定了最佳的實(shí)驗(yàn)方案：在反應(yīng)瓶中加入1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯20.0g，催化劑氯化鋅1.0g，溶劑甲苯40ml，開始攪拌，冷卻至-5～5℃左右，開始滴加乙氧基-1-丙烯19.5g，滴加時(shí)間為3h左右，滴加結(jié)束，繼續(xù)保溫1h，反應(yīng)畢。取出反應(yīng)液，水洗三次，其中有機(jī)層回收溶劑甲苯得到縮合物，檢測產(chǎn)物含量，計(jì)算收率。

最終縮合反應(yīng)工藝穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了三批次，得到縮合物中間體的平均收率為92.67%，工藝十分穩(wěn)定，實(shí)驗(yàn)效果較好。

3.結(jié)論

本文對2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)工作研究，其中改變縮合反應(yīng)的催化劑，選用氯化鋅作為催化劑，對比氯化鐵或氯化鋁，催化活性溫和，溶解性較好，催化效果也更好。同時(shí)改變投料方式，采用滴加原料乙氧基-1-丙烯的方式，能夠大大減小副反應(yīng)的產(chǎn)生，提高產(chǎn)物的收率。最后對催化劑投料量、反應(yīng)溫度等反應(yīng)參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，均取得了很好的效果，最終能夠?qū)a(chǎn)物2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛的產(chǎn)品收率92%左右，比原有工藝提高50%左右，降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)中間產(chǎn)物和產(chǎn)品雜質(zhì)減小，產(chǎn)生的廢料也大大減少。經(jīng)過改進(jìn)后的工藝更安全和綠色環(huán)保，適合于工業(yè)大批量生產(chǎn)。