二甲雙胍治療領域的拓展

蘇美梅+蘇偉娟+楊叔禹

【摘要】作為2型糖尿病的一線用藥—二甲雙胍，其作用被不斷地挖掘，近年來科學家們發現二甲雙胍不僅改善胰島素抵抗（IR），還具有抗癌、抗炎、抗血栓形成、抗衰老等功效；其治療的適應癥不再局限于糖尿病，在腫瘤、甲狀腺疾病、哮喘、心血管疾病、神經退行性病等領域上也開辟了新的疆土；現就關于二甲雙胍對腫瘤、甲狀腺疾病、哮喘等疾病的相關研究做一簡單的綜述。

【關鍵詞】二甲雙胍；機制；作用；研究進展

【中圖分類號】R96 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.26..02

作為調整血糖的常用藥物—二甲雙胍，已有五百年的歷史，早在中世紀就發現山羊豆（富含胍類）具有降糖作用，直至二十世紀六十年代二甲雙胍被正式批用于糖尿病的治療；作為T2DM的一線用藥的二甲雙胍，其主要機制[1]是通過AMP激活的蛋白激酶（AMPK）和Sirtuin（SIRT1）信號，使胰島素樣生長因子（IGF）結合蛋白2（IGFBP-2）防止IGF-1與其受體結合，從而調節胰島素敏感性，最終改善T2DM患者胰島素抵抗。近年來人們發現二甲雙胍不僅僅可降低血糖，還有抗癌、抗衰老、抗炎、抗血栓形成，對心血管及神經退行性病變具有改善及保護作用。

1 二甲雙胍與腫瘤

Daugan M等人[2]通過流行病學數據統計出二甲雙胍可明顯減少癌癥的發生率和死亡率；如在婦科常見的腫瘤疾病領域里，Paula Cabello[3]等人研究發現二甲雙胍可提高糖尿病病人并發乳腺癌的生存率，減少乳腺癌和轉移的發生率；該藥是通過增加介導miR-26a表達和減少其靶向、PTEN和ehz2，從而有效降低乳腺癌細胞的存活率。Obiageli Ezewuiro[4]等人對是否使用二甲雙胍藥物治療的子宮內膜癌患者進行回顧性分析，其結果顯示使用者比沒用使用者的子宮內膜癌患病率及復發率明顯降低，且生存時間更長。在泌尿系腫瘤疾病的領域里，加拿大Rashid Khalid Sayyid等人[5]回顧既往相關研究，發現服用二甲雙胍可降低前列腺癌發病風險，而且與前列腺癌患者整體生存率的提高有關，可降低生化復發風險；同時

也發現二甲雙胍與膀胱癌及腎癌的患病率降低和改善有關。

雖然二甲雙胍的抗癌作用相對明確，但目前的臨床數據均居于系統回顧性研究，缺少臨床RCT試驗的研究結果及相關循證醫學證據去支持該結論。目前二甲雙胍的抗癌作用機制還尚未清楚，有科學家[6]發現二甲雙胍的抗癌機制與多個信號通路，包括AMP激活的蛋白激酶，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白，胰島素樣生長因子，c-Jun氨基末端激酶/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），人類表皮生長因子受體-2（HER2）和核因子-kB（NF-kB）通路相關；二甲雙胍對癌癥細胞的生物學效應是基于激活AMPK或抑制下游生長因子信號轉導mTOR的能力；二甲雙胍對胰島素樣生長因子及其與受體結合途徑有間接抑制作用，其他途徑如HER2和NF-κB信號轉導通路也有間接抑制作用。

2 二甲雙胍與甲狀腺疾病

Mozhgan Karimifar等人[7]研究使用二甲雙胍與安慰劑，觀察糖尿病前期患者的甲狀腺激素及甲狀腺體積的變化，其結果發現胰島素抵抗與甲狀腺功能及形態學異常有關，且二甲雙胍具有縮小甲狀腺體積和降低甲狀腺腫、甲狀腺結節的發生；Chin-Hsiao Tseng等人通過臺灣國民健康保險數據庫中，對T2DM使用二甲雙胍降糖治療的患者并發甲狀腺癌的趨勢風險進行Cox回歸分析，其結果顯示使用二甲雙胍的T2DM患者并發甲狀腺癌的趨勢風險明顯下降。其作用機制有人研究表明是通過影響insulin/IGF1和 mTOR通路，從而抑制甲狀腺細胞及不同類型甲狀腺癌細胞生長；除此之外，二甲雙胍可能通過激活AMPK，增強甲狀腺激素在垂體和腺苷中的作用，

從而減少糖尿病患者中促甲狀腺激素（TSH）水平的波動。

3 二甲雙胍與哮喘

目前哮喘的發病機制尚[8]不清楚，主要是與變態反應、氣道慢性炎癥、氣道高反應性、氣道神經調節失常、遺傳機制、呼吸道病毒感染、神經信號轉導機制和氣道重構及其相互作用等有關。有動物研究[9]表明，二甲雙胍可緩解肥胖小鼠的過敏性嗜酸性細胞氣道炎癥，使支氣管肺泡灌洗中的嗜酸細胞和腫瘤壞死因子（TNF-a）水平正常，并且恢復肺組織中的AMPK水平，而且還可以通過AMPK依賴性通道抑制氣道平滑肌細胞增殖；為此CHUN-YI LI等人運用回顧性隊列研究方法對該現象進行了臨床研究，其結果發現二甲雙胍的使用可顯著降低哮喘患者的發作率及住院率，同時也表明二甲雙胍與COPD合并糖尿病患者的生存獲益關系密切。

4 二甲雙胍與心血管疾病

一些科學家發現二甲雙胍具有心血管保護作用，如Svensson E等人研究發現T2DM患者口服二甲雙胍6個月，不僅可大幅度降低HbA1c水平，且還可以降低并發心血管事件與死亡的風險。Ou HT等人在評估以二甲雙胍為基礎用藥，對中國T2DM并發CVD事件的成本-效益研究中發現在二線降糖藥物（TZD和DDP-4抑制劑）中加入二甲雙胍與加入磺脲類相比，前者具有明顯降低糖尿病患者并發心血管疾病的風險及死亡率。但二甲雙胍對心血管的保護作用機制還尚不清楚，Fenqing Shang等人發現二甲雙胍可通過對PARP1-AMPK磷酸化級聯在ECs中抑制PARP1的活性和內皮細胞蛋白parylation的表達，從而減輕內皮功能障礙。

5 二甲雙胍與神經退行性疾病

目前關于二甲雙胍和神經退行性疾病的研究結果仍存在爭議。有相關研究顯示二甲雙胍可降低T2DM患者并發阿爾茨海默?。ˋD）的患病率；近期許多科學家在二甲雙胍與神經退行性疾病上進行研究，如阿爾茨海默?。ˋD）、遺忘型輕度認知障礙、帕金森?。≒D）等，其結果發現長期使用二甲雙胍與其他常規降糖藥物相對比，使用二甲雙胍的患者具有更好的認知功能，從此結果中可推測二甲雙胍可能有延緩或改善腦血管的“衰老”；但目前二甲雙胍在神經退行性病變的作用機制尚不清楚，一些科學家認為激活人類神經干細胞中AMPK依賴的途徑可能是二甲雙胍的神經保護作用；同時也有一些科學家發現二甲雙胍在體內可顯著降低β-分泌酶1（BACE1）在細胞培養模型蛋白的表達和活性，從而減少BACE1裂解產物和β-淀粉樣蛋白的產生；此外，還有一些證據表明，二甲雙胍可降低乙酰膽堿酯酶（AChE）的活性，這是乙酰膽堿降解乙酰膽堿（Ach）所需的一種酶，也是參與人體學習和記憶過程中的一種神經遞質。endprint

6 二甲雙胍與多囊卵巢綜合征

國內外應用二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征（PCOS）已有10余年的歷史，美國內分泌學會推薦，二甲雙胍可作為PCOS合并T2DM/IGT患者，在生活方式干預失敗或月經不規則且無法使用避孕藥的情況下的一種治療藥物。在該推薦下，Tagliaferri V等人進行了一項二甲雙胍與MYO藥物對比治療肥胖型PCOS的RCT研究，其結果發現兩種藥物均可改善PCOS的胰島素敏感性，且使用二甲雙胍組的患者不僅可減輕體重，調整月經周期和改善Ferriman-Gallwey評分，還可降低黃體生成素、雌二醇、雄激素等激素水平，而這些結果在使用MYO藥物組上并未發現。可見二甲雙胍在臨床治療PCOS的作用明確，然而一項薈萃分析結果顯示二甲雙胍雖然可顯著改善PCOS的臨床預后，但不支持二甲雙胍對PCOS的代謝及內分泌的影響；這結果可能與樣本量小、隨機抽樣誤差大及臨床試驗間的異質性高有關。而目前我國藥監部門未批準二甲雙胍用于治療PCOS。

7 結 論

二甲雙胍視為一“神藥”，在內科系統疾病的治療占有十分重要的地位，除上述腫瘤、甲狀腺疾病、心血管疾病、神經退行性病變等領域外，有資料顯示該藥還對腎功能不全患者的腎小管上皮細胞具有保護作用；并且對婦科PCOS、皮膚科化膿性汗腺炎（HS）、荷爾蒙痤瘡和黑棘皮病等疾病有益。但萬物都有兩面性，二甲雙胍雖然神奇，但也不可避免的存在著副作用，眾所周知的是胃腸道的不良反應，McCreight LJ等人發現二甲雙胍可增加腸道對葡萄糖的攝取和乳酸生產，增加GLP-1濃度和腸道內膽汁酸，從而改變腸道菌群；胃腸道的不良反應，在初次服用二甲雙胍的人群中易發，但大部分人經過長期服用后該反應可減輕，甚至消失；還有更嚴重的副作用，如乳酸酸中毒，Renda F等人報告了二甲雙胍與乳酸性酸中毒的相關性，報告顯示在近10年來二甲雙胍的不良反應有650例，其中嚴重不良反應事件占18.2%，二甲雙胍相關性乳酸酸中毒有59例（死亡率25.4%）。近期有多次臨床報告顯示二甲雙胍與固定性藥疹相關，如Steber CJ等

人報告二甲雙胍所導致的固定性藥疹（FDE）的臨床病例。

作為T2DM一線用藥的二甲雙胍，一種神奇的藥物，從最初的降糖作用，到現在的抗癌、抗衰老、減肥等；從最初的治療糖尿病，到現在對腫瘤、甲狀腺疾病、哮喘等，但上述作用均居于系統回顧性分析，還需要完善一個大樣本、多中心、隨機雙盲對照性臨床試驗及循證醫學證據，這將是我們下一步需要完成的工作。

參考文獻

[1] Kang HS，Cho HC，Lee JH，et al.Metformin stimulates IGFBP-2 gene expression through PPARalpha in diabetic states.Sci Rep.2016 Mar 24；6：23665.

[2] Daugan M，Dufa? Wojcicki A，d'Hayer B，et al.Metformin：An anti-diabetic drug to fight cancer.Pharmacol Res.2016 Nov；113（Pt A）：675-685.

[3] Cabello P，Pineda B，Tormo E，et al.The Antitumor Effect of Metformin Is Mediated by miR-26a in Breast Cancer.Int J Mol Sci.2016 Aug 10；17（8）.

[4] Ezewuiro O，Grushko TA，Kocherginsky M，et al.Association of Metformin Use with Outcomes in Advanced Endometrial Cancer Treated with Chemotherapy.PLoS One.2016 Jan 20；11（1）.

[5] Sayyid RK，Fleshner NE.Potential role for metformin in urologic oncology.Investig Clin Urol.2016 May；57（3）：157-64.

[6] Lei Y，Yi Y，Liu Y，et al.Metformin targets multiple signaling pathways in cancer. Chin J Cancer.2017 Jan 26；36（1）：17.

[7] Mozhgan Karimifar，Ashraf Aminorroaya，Masoud Amini，et al.Effect of metformin on thyroid stimulating hormone and thyroid volume in patients with prediabetes：A randomized placebo-controlled clinical trial.J Res Med Sci.2014 Nov；19（11）：1019-1026.

[8] 謝 華.哮喘抗原免疫治療進展困惑及策略[J].臨床軍醫雜志.2016，44（9）：978-981.

[9] 鐘 薇，吳 聰.二甲雙胍對哮喘小鼠的氣道炎癥的影響[J].廣西醫科大學學報.2016，33（4）：588-591.

本文編輯：劉欣悅endprint