肝內血管對肝細胞癌微波消融療效的影響：基于傾向性匹配評分研究

劉 沖， 何金瞳， 李 天， 隋凱達， 張洲博， 張丹洋， 邵海波

熱消融作為一種微創治療方式，已較成熟應用于不可切除小肝癌患者［1］。但在治療靠近肝內血管腫瘤時，已證實RFA受熱沉降效應顯著影響導致局部腫瘤高殘存率和進展率［2］。同時，RFA因固有內在性質（炭化、氣化）導致的高電流阻抗使自身熱效率進行性減低［3］。更有研究報道了RFA消融靠近血管周圍腫瘤時產生的高壓促進腫瘤細胞沿血管侵犯而導致肝內播散［4-5］。相比RFA，MWA具有更高的熱效率、更大的消融范圍，同時嚴重并發癥少的優點，更有研究報道MWA在HCC上的療效已與RFA相當［6］，在大腫瘤上甚至優于RFA［1，7］。

然而，肝內血管是否顯著影響肝惡性腫瘤MWA療效鮮見報道。前期大部分動物實驗報道了肝內血管影響鄰近腫瘤微波消融區域形狀［8-9］，但這種影響是否會導致臨床結果的改變尚需臨床研究證實。已報道的臨床研究提示肝內血管對MWA熱沉降效應的影響有限，不顯著影響腫瘤局部療效［10-12］。還有報道提示肝內血管對MWA療效有顯著影響，可導致高局部腫瘤進展率［13-15］。但這些研究整體異質性較高，結果有待更多的臨床研究確認。傾向性匹配評分（propensity score matching，PSM）可對可能影響毗鄰組和非毗鄰組腫瘤分析的其他因素進行均衡，盡可能減低納入腫瘤的選擇偏倚和混雜因素影響。本研究旨在通過PSM對兩組腫瘤進行篩選以更有效地探索肝內血管（＞3 mm）對MWA局部療效的影響。

1 材料與方法

1.1 患者選擇

2015年1月至2018年12月，共232例HCC患者于我中心行MWA治療。其中，126例HCC患者共199個腫瘤按如下納入標準被納入本研究：①HCC由臨床影像或病理診斷；②單個腫瘤＜5 cm或2～3個腫瘤，最大直徑＜3 cm；③肝功能Child-Pugh分級A/B級；④PLT＞50×109/L；⑤不適合外科切除或患者原因拒絕外科手術；⑥所有患者術前均簽署知情同意書。排除標準：肝功能C級、肝內血管侵犯或肝外轉移患者、不可糾正凝血功能障礙及嚴重合并癥患者。根據肝內腫瘤是否毗鄰肝內血管，腫瘤被分為毗鄰組和非毗鄰組。毗鄰直徑＞3 mm的肝靜脈、門靜脈或腔靜脈血管的腫瘤被定義為毗鄰組，共37例40個瘤灶被納入；距離直徑＞3 mm的肝靜脈、門靜脈或腔靜脈10 mm以上的病灶定義為非毗鄰組，共納入89例159個瘤灶。為避免其他因素干擾，距離肝被膜、膽囊、胃腸道5 mm以內的腫瘤被排除。患者在消融前是否行傳統TACE（cTACE）治療被記錄。兩組腫瘤和患者基線資料如表1所示。

1.2 方法

1.2.1 消融程序 MWA操作由兩名經驗豐富（10年以上消融經驗）的放射醫師完成。所有患者均在全麻下進行。MWA治療系統（KY-2000，中國南京，康友醫療）由15 G消融針（前級0.5～1.1 cm，2 450 MHz）和水循環泵組成。治療時以單針（腫瘤＜2 cm）或多針行單次或多次消融（腫瘤＞2 cm），輸出功率40～60W，消融時間6～20 min。超聲（Philips iU22）或CT（Philips MX-16）作為術中引導和技術成功的檢測手段。術中超聲引導時需以氣體完全覆蓋靶腫瘤邊緣＞0.5 cm以上，CT引導時術中平掃低密度區域超過靶腫瘤邊緣0.5 cm以上認為覆蓋完全。術后拔除消融針的同時關閉冷卻系統至少5 s以灼燒針道，以保證止血充分和避免腫瘤種植。1.2.2 隨訪 首次隨訪為術后1個月，后續隨訪每3個月1次。應用對比增強CT或MRI進行療效評價。殘存或進展患者可依據實際病程和患者意愿行2次MWA或其他治療方案。

表1 納入腫瘤和患者基線表

1.2.3 療效評價 依據國際消融術語標準指南［16］，技術有效性定義為術后首次隨訪（本研究為術后1個月），在對比增強CT或MRI上目標腫瘤被完全消融，消融區域無異常強化。腫瘤局部進展被定義為完全消融區域（至少1次隨訪結果證實目標腫瘤已完全消融）周邊再次出現新病灶。

本研究中技術有效率在術后1個月評估，除去殘存腫瘤，完全消融腫瘤繼續隨訪以評價局部腫瘤進展情況。并發癥在術后或隨訪過程中按Society of Interventional Radiology Clinical Practice Guidelines（SIR）評分系統記錄［17］。

1.3 數據處理及分析

為了平衡兩組中的選擇偏倚和混雜因素，傾向性匹配評分（PSM）被用以篩選腫瘤［18］。匹配容差限制在0.1以內，根據傾向性評分數值，采用1∶2匹配以盡可能擴大樣本量。納入匹配的因素有：年齡、性別、肝硬化、肝功能、腫瘤大小和C-TACE的應用。采用SPSS25.0（IBM，Armonk，NY）軟件進行統計學分析，P＜0.05定義為有統計學差異。

2 結果

2.1 基線數據

匹配前，毗鄰組中腫瘤大小比非毗鄰組更大（27.4±9.7）比（22.7±9.5 mm），P=0.005。毗鄰組和非毗鄰組中位隨訪時間分別為13.8（1～54）個月和13.8（2～54）個月。經過PSM匹配后，共40對腫瘤（40毗鄰組，80非毗鄰組）成功被匹配，兩組基線資料得到很好的平衡（表2）。

2.2 療效評估

2.2.1 技術有效性 所有納入腫瘤均成功完成MWA。PSM前，整體技術有效性為82.0%（183/199），毗鄰組和非毗鄰組分別為87.5（35/40）和93.1%（148/159）（P=0.253）。多因素分析提示毗鄰血管對技術有效性無顯著影響（OR=1.681，95%CI=0.495～5.711，P=0.405），腫瘤大小顯著降低技術有效性（OR=1.071，95%CI=1.023～1.122，P=0.003）。在匹配后的數據中，技術有效應在毗鄰組為87.5%（35/40），非毗鄰組為86.2%（69/80）（P=0.849），多因素分析同樣顯示靠近血管對技術有效性無顯著影響（OR=0.907，95%CI=0.258～3.192，P=0.879），而 腫 瘤 大 小 是 技術有效性的獨立危險因素（OR=1.069，95%CI=1.004～1.138，P=0.036）（表3）。

表2 患者及腫瘤主要特征傾向性匹配前后比較

表3 兩組技術有效率的比較

2.2.2 腫瘤局部進展（LTP） 匹配前，183個腫瘤實現了完全消融，在后續隨訪中，35個腫瘤（19.1%）發生LTP，毗鄰組和非毗鄰組分別為25.7%（9/35）和17.6%（25/148）（P=0.593）。毗鄰組和非毗鄰組1年、2年LTP率分別為7.5%、26%和7%、24%（圖1①）。多因素提示靠近大血管對LTP無顯著影響（HR=1.054，95%CI=0.474～2.344，P=0.898）。在匹配后的數據中，LTP率在毗鄰組和非毗鄰組分別為25.7%（9/35）和21.7%（15/69）（P=0.906）。毗鄰組和非毗鄰組1年、2年LTP率分別為8.0%、27%和9%、31%（圖1②）。多因素分析提示靠近大血管不顯著影響累計LTP率（HR=0.874，95%CI=0.363～2.108，P=0.765）（表4）。

2.2.3 影響因素分析 匹配前，多因素分析提示腫瘤術前行C-TACE是MWA技術有效性的風險因素（OR=4.436，95%CI=1.176-16.732，P=0.028），而對腫瘤LTP無顯著影響（HR=0.844，95%CI=0.406～1.754，P=0.650）。在PSM后，多因素同樣提示腫瘤術前cTACE治療史降低MWA技術有效性（OR=4.466，95%CI=1.150-17.344，P=0.031），而對腫瘤LTP率無顯著影響（HR=0.875，95%CI=0.363～2.10，P=0.766）。肝硬化、引導方式、腫瘤大小等對MWA血管旁腫瘤局部療效無顯著影響。

2.3 安全性

部分患者術后發熱、局部疼痛等消融后綜合征，無膽囊、胃腸道損傷、腹腔出血、種植等主要并發癥發生。兩組在主要并發癥上無統計學差異（P＞0.05）（表5）。

圖1 肝內大血管對MWA后累計局部腫瘤進展率影響曲線圖

表4 兩組完全消融腫瘤累計腫瘤局部進展率比較

表5 并發癥

3 討論

先前研究報道了肝內大血管對RFA的影響，可顯著增加腫瘤殘存率及局部進展率［2，19］。后續出現的多級RFA，由于增強了RFA的熱效率和提供更大的消融范圍，克服了血管熱沉降效應帶來的影響［20-22］。MWA熱消融技術，在治療早期HCC上具有與RFA相近的療效，但熱效率更高，尤其在大腫瘤方面，MWA甚至表現出優于RFA的療效效果［23］。考慮到MWA工作原理及在熱消融中的優越性，肝內血管對其療效的影響是否有異于RFA也越益受到關注。關于肝內血管熱沉降效應對MWA療效影響的臨床研究很少被報道，且結論存在差異性。本文通過回顧單中心PSM后HCC消融數據對MWA靠近肝內大血管腫瘤局部療效進行了分析探討，得出肝內大血管對MWA局部療效無顯著影響的結論。

多個實驗性研究報道肝內大血管會改變MWA區域，使毗鄰血管側消融區域內陷［8-9，24］。關于此現象是否會影響臨床腫瘤局部療效甚至患者生存值得探究。諸多懸著報道肝內血管對MWA消融的影響，結果顯示差異無統計學意義［10，25］。而Urbonas等［26］則報告血管組腫瘤MWA后存在較高的局部進展率但不影響整體生存。但該研究納入主體是結腸肝轉移瘤，且局部進展率較高，達到34%。

MWA對血管熱沉降效應抵抗的原因可能與下述原因有關。微波通過激惹電磁場中的極性分子（主要是水分子）運動導致的熱量是MWA的主要熱源，當溫度達到54℃并持續5 min以上可有效破壞腫瘤脂質雙分子層和細胞器膜導致細胞死亡［27-28］。這種熱磁能量從根本上優于RAF的電流熱，且不受電阻抗影響，效率高，穿透力強，升溫快，范圍大。這是MWA對熱沉降效應有效抵抗的根本所在［23］。當腫瘤位于血管旁時，MWA高熱效率使局部溫度很快增到大峰值，同時可根據術中監測結果及時調整輸出功率，即使血管的熱沉降效應存在，帶走的熱量有限，不足以使局部腫瘤存活［9，29］。

本研究中，logistic回歸多因素分析提示腫瘤CTACE治療史降低技術有效性。該結果與之前的研究報道結果存在不一致性。通常C-TACE后腫瘤在監視系統中能夠被更好的識別及C-TACE后腫瘤微灌注減低能導致更大消融區域［30］，技術有效性理論上應該增加，而非降低。同時也有文獻報道TACE后再行消融較單純行消融有更高的總生存期，支持TACE后消融擁有更高的完全消融率的結論［31］。本研究結論與以往研究結論不一致可能由以下因素導致：首先，c TACE組腫瘤大小顯著大于非C-TACE組（26.0±10.6）mm比（21.6±8.4）mm，（P＜0.001），而腫瘤大小對殘存影響巨大［32］，本研究多因素分析亦提示腫瘤大小顯著降低技術有效性（P=0.036），即使是已經通過PSM矯正。同時首次進行TACE治療的腫瘤分期一般靠后，存在選擇上的偏倚。其次，腫瘤cTACE后到MWA時間段長短不一，導致腫瘤碘油沉積密度不一致，即消融前目標腫瘤碘油沉積不一致導致cTACE血管栓塞作用參差不齊，影響療效。再次，納入腫瘤的血供類型可能不一，富血供腫瘤TACE后留藥一般較好，療效優于乏血供腫瘤。這可能解釋了TACE組為何殘存率較高。

MWA高的熱效率，在抵抗熱沉降效應的同時，對毗鄰血管可造成最直接的副損傷。尤其在腫瘤靠近膽管主分支時。有報道報告MWA靠近大血管或膽道時發生嚴重并發癥風險要高于RFA［33］。但血管閉塞在熱消融中被認為風險很低，因為大部分能量被流動的血流帶走，即熱沉降效應反而保護血管本身。在動物實驗性研究報道中發現血管閉塞因血管種類不同，閉塞風險不一致。一般來講，肝靜脈最容易閉塞，因其具有更低的流速，其次門靜脈和肝動脈［8-9］。另外，小血管直徑是血管閉塞的另一危險因素［34］。通常，小血管閉塞對局部肝功能沒有太大影響，但肝血管主干閉塞可能會對患者預后產生較大影響［35］。還有研究報道，消融毗鄰血管周圍腫瘤，可能會增加血流方向上管周消融范圍，增加相應副損傷［36-37］，可能是熱量被帶往遠處所致。此外，在血管周圍消融時膽管需要被嚴格管理。本研究發生1例消融術后肝膿腫，經皮穿刺引流后癥狀得到控制，術前消融區域可以見到輕微局限膽道擴張，術后肝膿腫可能與之相關。本研究無針道種植轉移，因MWA完成后，在退針的時候會停止冷卻系統進行針道燒灼。本研究也無腹腔出血并發癥。

本研究有下列局限性。首先，這是一宗回顧性研究，缺乏隨機性，即使通過傾向性匹配，但兩組之間內在的選擇偏倚不可避免。其次，兩組之間樣本容量偏少，可能會影響數據結果的穩定性，組間短期療效需多中心、大樣本研究進一步證實。另外，受限于毗鄰組腫瘤樣本量，肝內大血管類型未能進行亞分組。最后，因隨訪時間偏短，中位隨訪時間只有13.8個月，腫瘤患者總生存期結局未能達到，兩組患者生存時間未能比較，值得進一步長期隨訪研究。