庫欣病的1例報告

李嬌嬌，王嘉熙，奚悅

(1.錦州醫科大學附屬第三醫院；2.錦州醫科大學醫療學院，遼寧 錦州 121000)

庫欣病(cushing’s disease，CD)是由于垂體促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)分泌亢進導致腎上腺分泌過多皮質醇所引起的臨床類型[1]，其手術方案首選經蝶垂體腺瘤切除術。近年來，庫欣病的診療體系快速發展，ACTH依賴性垂體腺瘤的定位也不斷完善，但實際上在術中未能探查到實質性庫欣病病例數占5%～20%，同時，垂體腺瘤也存在手術不徹底的情況，65%～96%可以在術后緩解，但在5年后約5%～10%患者復發[2-3]。對于手術失敗后持續或復發的患者，可以選擇藥物治療。現分析我院收治的1例庫欣病的診治過程，并復習相關文獻，總結其術后的情況。

1 病例資料

1.1 一般情況

患者，女，65歲，因“頭暈2年，乏力、視物模糊、臉變圓8月，垂體瘤術后4月”于2014年10月27日入錦州醫科大學附屬第三醫院。患者2年前始出現活動后頭暈，血壓增高(具體不詳)。逐漸出現乏力、視物模糊，同時出現臉變圓紅、腹圍增加、四肢變細、上唇小須。既往高血壓病史3年，血壓最高207/80 mmHg，口服拜新同降壓；糖尿病病史1年，應用胰島素控制血糖；2014年6月于北京協和醫院行垂體瘤微創手術治療；術后皮質醇再次升高，故來診。既往有糖尿病、高血壓病家族史。體格檢查：體溫36.0 ℃，脈搏80次/分，呼吸20次/分，血壓185/94 mmHg，精神不振，滿月臉，多血質外貌，向心性肥胖，皮膚略菲薄，唇上小須，甲狀腺無腫大，雙肺呼吸音粗，可聞及干濕羅音，心、腹體格檢查均無明顯異常。雙下肢輕度可凹性水腫，雙足背動脈搏動減弱。結合該患者臨床癥狀及ACTH、皮質醇明顯升高等輔助檢查結果，臨床診斷為：(1)皮質醇增多癥(庫欣綜合征)，庫欣病，垂體瘤術后；(2)兩側肺炎；(3)低蛋白血癥。患者入院后復查ACTH、皮質醇暫時恢復正常，癥狀明顯緩解，口服補鉀、抗炎、降壓、胰島素控制血糖等對癥支持治療后，于2014年12月16日出院。術后半年復查皮質醇再次增高，口服酮康唑抑制皮質醇合成，定期復查皮質醇，出現腎上腺減退癥，于2015年停藥，其后每10 d口服1次潑尼松，同時口服氯化鉀緩釋片、護肝片、注射胰島素控制血糖，其后復查皮質醇、血鉀濃度均在正常范圍。

患者定期隨訪，于2017年9月29日、2018年6月20日、2019年3月11日檢查血常規、肝功、腎功、血脂、離子(鈉氯、鈣磷鎂)、空腹C肽、HIV及甲狀腺功能三項均正常。復查ACTH(8:00)：38.67 ng/L、12.97 ng/L、15.67 ng/L，垂體增強MRI：垂體術后改變，副鼻竇內滲出性病變；腎上腺增強CT：考慮右側腎上腺體部占位，腺瘤。患者再次出現皮質醇增高及頭暈、乏力癥狀，不除外腎上腺瘤導致的病情反復，可考慮雙側腎上腺切除、垂體直線加速器治療，交代病情，患者拒絕手術，選擇保守治療。2019年12月5日、2020年1月6日復查，患者出現腎上腺皮質功能減退癥，甲潑尼龍糾正腎上腺低功，在治療過程中，腎上腺皮質功能亢進、減退及緩解，血鉀降低與正常交替出現。給予護肝片保肝、胰島素降糖、硝苯地平片降壓、補鉀，間斷給予酮康唑及甲潑尼龍等對癥治療。隨訪至2020年10月13日，皮質醇、血鉀恢復正常。

1.2 輔助檢查

肝臟功能、腎臟功能、甲狀腺功能、空腹C肽及動脈血氣分析正常，白蛋白33.6 g/L，ACTH(8:00、16:00、0:00)：97.20 ng/L(10.00～80.00 ng/L，括號內為正常值參考范圍，以下相同)、83.50 ng/L(5.0～40.0 ng/L)、97.60 ng/L(5.0～10.0 ng/L)，胸部CT：慢性支氣管炎，兩肺炎癥，右肺中葉肺不張，左肺上葉慢性炎癥。

1.2.1 內分泌學檢查，見圖1。

表1 北京協和醫院輔助檢查結果

皮質醇：171～536 nmol/L

1.2.2 代謝紊亂證據

血鉀：3.5～5.5 mmol/L

圖3 血壓波動情況(mmHg)

圖4 空腹血糖波動情況(mmol/L)

圖5 糖化血紅蛋白檢測結果觀察(%)

1.2.3 動態功能測定(北京協和醫院)。

注：2014/5/19及5/23為對照值；5/25為地塞米松0.5mg(2:00、8:00、14:00、20:00)第2日；5/27為地塞米松2 mg(2:00、8:00、14:00、20:00)第2日

1.2.4 影像學檢查

垂體增強MRI：垂體左側3 mm×6 mm垂體微腺瘤(白箭頭)，見圖7a；腎上腺增強CT：雙側腎上腺增生，雙側腎上腺寬度超過同層面膈肌腳寬度(白箭頭)，見圖7b；PET-CT：蝶鞍擴大，垂體正中偏后代謝增高灶，考慮為垂體瘤可能，見圖7c；病理活檢及免疫組化結果顯示：ACTH(+)、GH(+)、LH(+)、PRL(+)、TSH(部分+)、FSH(-)、p53(-)、ki-67(index約1%)，見圖7d。

a：垂體增強MRI；b：腎上腺增強CT；c：PET-CT；d：病理活檢及免疫組化

2 討 論

庫欣綜合征(cushing’s syndrome，CS)是臨床上的罕見病，其每百萬人中約有1～3人發病，且女性患者較多，約為男性患者的3倍[4]。庫欣病約占庫欣綜合征的70%，且80%的患者為ACTH微腺瘤(直徑<10 mm)，臨床上在切除微腺瘤后大多數患者可治愈；約10%病人為ACTH大腺瘤，伴腫瘤占位表現；少數患者垂體無腺瘤，呈ACTH細胞增生。ACTH腺瘤自主間歇性分泌和下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂導致皮質醇分泌增多，失去晝夜分泌節律[5]。大量研究表明，該病的診斷及治療不斷完善，但還存在一些問題尚未解決[6]。

本例患者老年女性，具有高血壓、低血鉀、糖尿病、精神不振，滿月臉，多血質外貌，向心性肥胖，皮膚略菲薄，唇上小須等典型的CS癥狀及體征，血皮質醇、ACTH升高明顯，皮質醇喪失晝夜分泌節律，不能被抑制小劑量地塞米松，但大劑量地塞米松能被抑制，考慮診斷為庫欣病。PET/CT檢查結果提示垂體微腺瘤，未找到其他腫瘤證據，異位ACTH綜合征被排除。庫欣病首選手術治療，如垂體腫瘤切除術、腎上腺腫瘤全切或大部切除術，術后應做垂體直線加速器放療，以降低發生Nelson綜合征的風險。有研究顯示，庫欣病腫瘤的大小和擴展程度與手術的治療效果密切相關，術前MRI的腺瘤可見度和神經外科專業知識也對手術結果產生一定的影響[7]。本病例治療方案為經單鼻孔蝶竇入路鞍區占位性病變切除術+鞍底重建術。

患者術后上述指標暫時恢復正常，大部分庫欣綜合征可經手術治療后完全緩解，然而，病情緩解半年后患者再次出現發病初期狀態，雖然病情有所改善，但血皮質醇濃度再次分泌增加。復查皮質醇，ACTH水平間斷升高，結合該患者頭暈、乏力等臨床表現，且其發病特點為自發緩解、反復發作，考慮原因：(1)手術失敗，可考慮雙側腎上腺切除、垂體直線加速器治療，交代病情，患者拒絕手術，選擇保守治療。阻滯腎上腺皮質激素合成的藥物有酮康唑、甲吡酮、米托坦、依托咪酯、卡麥角林、奧曲肽、帕瑞肽、米非司酮等。總的來說，庫欣病的藥物治療大概分為以下3類：a.作用于垂體的神經遞質類藥物如帕瑞肽；b.作用于腎上腺抑制皮質醇分泌的藥物如酮康唑；c.糖皮質激素受體拮抗劑如米非司酮[8]。腎上腺靶向藥物(酮康唑)能抑制腎上腺皮質細胞中依賴細胞色素P450的酶如17α羥化酶、11β羥化酶和膽固醇側鏈裂解酶，通過抑制腎上腺、性腺類固醇合成的多個步驟，從而抑制腎上腺合成皮質醇[9]。雖然療效確切，但不是對因治療，ACTH腺瘤仍然存在，血ACTH濃度仍是增高的。應用酮康唑治療時，應及時復查血漿皮質醇濃度，并使其保持在正常水平，避免出現腎上腺皮質功能不全；(2)垂體存在另一個ACTH瘤，間歇分泌ACTH導致皮質醇升高；(3)異位ACTH瘤導致的病情反復，異位ACTH綜合征在臨床診療過程中容易誤診為庫欣病，但是PET-CT檢查結果提示垂體微腺瘤不除外，其他部位未發現異常；(4)隨訪至2017年復查皮質醇升高，ACTH正常，考慮腎上腺瘤自主間歇性分泌引起的皮質醇升高。目前，僅僅考慮這些原因，真正的原因有待進一步發現。經與患者及其家屬溝通，下一步治療方案包括再次行垂體切除術、行腎上腺切除術或藥物保守治療，該患者垂體瘤術后病情仍然反復，且療效不佳是治療的一個難點。如果垂體存在另一個ACTH瘤間歇分泌，在行腎上腺切除術后可能會因下丘腦-垂體-腎上腺軸負反饋抑制減弱促使瘤體長大；而如果腎上腺瘤自主間歇性分泌，則再次行垂體切除術將收獲甚微[10]。我院在對患者及其家屬充分告知和交代病情后，患者拒絕二次手術，選擇保守藥物治療。現患者定期隨訪，病情較前緩解。

綜上所述，庫欣病首選經蝶垂體腺瘤切除術治療，該病例是典型的垂體瘤術后治療效果不佳，病情反復更增加了治療的難度，這時靶器官治療不失為一種選擇，即將雙側腎上腺切除+垂體直線加速器治療。由于該病的復發率較高，術后的定期隨訪至關重要。