橋本甲狀腺炎對甲狀腺乳頭狀癌的影響

高嘉良，袁方均，武倫，高云龍，茍志敏

(1.錦州醫科大學國藥東風總醫院研究生培養基地；2.湖北醫藥學院附屬東風醫院，湖北 十堰 442000)

甲狀腺癌是目前威脅人類健康的重要原因之一，近幾十年來甲狀腺癌的發病率持續上升。甲狀腺乳頭狀癌(PTC)是甲狀腺惡性腫瘤中占比最大的病理學類型，約占整個甲狀腺癌的70%[1]。根據一項調查研究顯示，美國自1973—2002年甲狀腺癌發病率上升了近2.4倍，其中PTC的患病率增加了2.9倍。根據此項數據，大致可認為甲狀腺癌患病率上升主要是由于PTC患病率上升所導致。而其他病理類型的甲狀腺癌，諸如髓樣癌、濾泡狀癌以及未分化癌等患病率并無明顯上升趨勢。

橋本甲狀腺炎(HT)是常見的甲狀腺良性疾病，經典的觀點認為，橋本甲狀腺炎多見于青年或者中年女性，患者多數無自覺癥狀，偶可出現頸部腫脹不適感，多在體檢時意外發現。查體時，橋本甲狀腺炎多表現為甲狀腺雙側對稱性腫大呈現為分葉狀，質地較硬，無觸痛。其病理表現為甲狀腺組織中浸潤有較多淋巴細胞，出現淋巴濾泡，甲狀腺濾泡上皮細胞在病程晚期會出現壞死。早期可表現為一過性甲狀腺功能亢進，至病程晚期可形成纖維化，最終引起甲狀腺功能減退。本文旨在回顧性分析研究144例PTC手術患者的完整臨床資料，進一步研究HT的存在對PTC發展及轉移的影響。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性分析研究2017年1月至2019年6月湖北醫藥學院附屬東風醫院乳腺甲狀腺外科經外科手術治療的144例PTC患者的臨床病理資料，術后的組織學病理報告均符合PTC的診斷標準。且確診PTC的患者之中，共計46例患者病理報告符合HT診斷標準。

納入標準：(1)患者病例資料完整清晰，包括詳細病程、術前甲狀腺彩超檢查及術后病理報告；(2)首次確診年齡18歲以上，術前未進行激素及藥物治療且未行碘131放療、化療或者微波、射頻消融治療以及手術治療等任何治療；(3)無原發性甲亢以及甲狀腺疾患家族史；(4)既往體健，未罹患其他任何系統疾病。

排除標準：(1)年齡<18歲；(2)合并有亞急性甲狀腺炎等其他良性甲狀腺疾患；(3)病理證實為髓樣癌、濾泡狀癌或未分化癌等其他病理類型甲狀腺癌或其他組織遠處轉移癌；(4)全身情況差，一年生存率評估較低者；(5)術前曾行甲狀腺碘131放療、化療、激素治療者；(6)患有基礎性疾病或內分泌系統疾病以及任何全身性疾病。

1.2 方法

兩組患者中，男性共31例，女性共113例，年齡為(45±6.35)歲。兩組患者均符合本研究納入標準，并且144例患者甲狀腺組織均由病理科兩位副主任醫師確診為PTC，46例患者確診為HT伴有PTC。

1.2.1 手術方式

患者于術中行冰凍病理切片證實為PTC，隨后進行全甲狀腺切除+頸部Ⅵ區淋巴結清掃術。部分患者術前行超聲引導下甲狀腺穿刺活檢術，經細胞學病理檢查明確為甲狀腺乳頭狀癌后，術中直接進行全甲狀腺切除+頸部Ⅵ區淋巴結清掃。

1.2.2 研究指標

根據既往手術資料分別統計并分析兩組患者性別、首次確診年齡、最大病灶直徑、病灶數量、包膜是否侵犯、頸部Ⅵ區淋巴結轉移個數以及超聲TI-RADS分級。通過分析對照組及實驗組病灶最大病灶直徑、個數及頸部Ⅵ區淋巴結轉移個數，分析HT的存在對PTC生長，轉移以及侵襲性的作用。

HT判定：甲狀腺組織中浸潤有較多淋巴細胞，出現淋巴濾泡，甲狀腺濾泡上皮細胞在病程晚期會出現壞死，見圖1。PTC判定：甲狀腺病灶組織內出現大量惡性乳頭分支，纖維血管組織位于癌性乳頭之中，間質中伴有小的鈣化灶[2]，見圖2。HT伴PTC診斷標準：癌細胞排列成乳頭狀，并以播散樣分散于淋巴細胞浸潤的甲狀腺組織內。乳頭狀癌組織與淋巴細胞浸潤的甲狀腺組織中出現移行狀態，濾泡上皮細胞過度增生并突變為乳頭狀癌細胞[3]，見圖3。PTC侵犯甲狀腺包膜診斷標準：在光學顯微鏡下，甲狀腺包膜出現明顯的腫瘤侵犯或者腫瘤完全穿透包膜。

圖1 橋本氏甲狀腺炎(HE，10×)

圖2 甲狀腺乳頭狀癌(HE，10×)

圖3 HT伴PTC(HE，10×)

甲狀腺彩色超聲多普勒檢查TI-RADS分類標準參照相關診療規范。其中，甲狀腺彩色超聲檢查惡性結節的表現主要有以下幾方面：邊緣模糊不清，形態欠規則或者呈球形以及條帶狀，無聲暈，未見血管。結構表現為實性低回聲，內部可見微小鈣化，結節內血流供應較為豐富。彈性成像表現為低彈性，可見異常淋巴結。

1.3 統計學方法

采用SPSS 23.0軟件進行數據分析處理。對于不符合正態分布的計量資料采取中位數(四分位數間距)來進行標識，兩組間比較采用t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

與對照組相比，實驗組中患有HT的PTC患者在性別分布以及年齡組成方面差異有統計學意義，見表1。對照組首次確診年齡大于實驗組(P=0.014)，女性患病率顯著高于男性(P=0.003)。與對照組相比，實驗組患者甲狀腺包膜被腫瘤侵犯幾率更低(P=0.003)。實驗組與對照組相比，超聲診斷分級、最大腫瘤直徑并無顯著區別(P=0.058，P=0.069)。與實驗組相比，對照組更容易出現頸部Ⅵ區淋巴結轉移以及多中心病灶發展(P=0.040，P=0.031)，見表2～3。

表1 對照組與實驗組患者臨床特征的比較[n(%)]

圖4 Ⅳb類甲狀腺結節超聲

表2 兩組患者頸部Ⅵ區淋巴結轉移個數分布比較[n(%)]

表3 兩組患者病灶個數對比[n(%)]

3 討 論

Giagourta等[4]研究中，不曾發現HT的存在對甲狀腺惡性腫瘤有任何影響。但其他專家的研究結論并不相同。其中Lee等[5]進行的Meta分析中，納入的10 648例患者中，組織學研究表明PTC患者中伴有的HT共2471例。該研究顯示HT與PTC之間存在某種聯系。有研究[6]證明，相較于其他甲狀腺良性疾病，HT更易并發PTC，這意味著HT的存在可能具有促進PTC生長的作用。既往曾有研究發現，基因的重組是影響PTC病程進展的重要因素之一。通常情況下，RET基因不表達，但在一定狀態下RET基因與異體基因發生融合。融合后會被激活從而發生點突變，導致濾泡細胞RETTK的表達上調，引起致癌蛋白的高表達[7]。Ehlers等[8]實驗表明，全部HT患者中均存在發生RET/PTC1和RET/PTC3重排現象。證明了RET基因重組通過特定的生物學調控路徑調控HT與PTC。但目前國內外相關研究對HT伴發PTC是否影響患者的生長及預后尚存在爭議。

本研究結果表明：PTC合并HT其侵襲性可能要低于單純性PTC。對照組包膜侵犯以及患側頸部Ⅵ區淋巴結轉移明顯高于實驗組(P=0.040)；對照組甲狀腺包膜被腫瘤侵犯的機會明顯大于實驗組(P=0.003)，因此推測PTC伴HT出現侵犯包膜現象可能更低。甲狀腺惡性腫瘤包膜出現被腫瘤侵犯一般被認為是惡性腫瘤遠處轉移的重要標志，因此考慮實驗組侵襲性可能更低。通過對照組與實驗組頸部Ⅵ區淋巴結轉移個數對比證實，與實驗組相比，對照組更容易發生頸部Ⅵ區淋巴結轉移(P=0.040)，這可能預示著伴有HT的PTC患者頸部Ⅵ區淋巴結轉移發生的幾率低于單純性PTC患者。頸部Ⅵ區淋巴結多為甲狀腺惡性腫瘤發生轉移的第一站淋巴組織。這一結果表明在PTC病程中，HT存在不僅沒有促進腫瘤侵襲，相反可能起到了抑制腫瘤轉移的作用。Ahn等[9]研究表明伴有HT對于PTC的臨床生物學行為以及預后起到了保護作用。有研究認為HT合并PTC的患者淋巴結轉移發生的概率會更低，TNM分期也會更早，從而獲得較好的預后[10]。上述兩項研究結果均與本研究結果相同。眾所周知，惡性腫瘤發生淋巴結轉移多為預后不佳的重要指標。有研究表明[11]，單純性PTC患者頸部Ⅵ區淋巴結發生轉移的概率高于伴有HT的PTC患者，而預后以及五年生存率均明顯低于伴有HT的PTC患者。有研究發現，Fas與Fas配體可以在HT中的卵泡細胞中一起表達[12-13]。所以，PTC并發HT可能是通過HT激活Fas通路來加速腫瘤細胞的凋亡，從而抑制病灶生長。另一原因可能為PTC合并HT有大量淋巴細胞浸潤。而細胞毒性T細胞可分泌白細胞介素等細胞因子，這些細胞因子同時具有自然殺傷力或淋巴因子相關殺傷力，可直接或間接的限制腫瘤細胞的生長[14]。以上分析可能為實驗組患者頸部淋巴結轉移率較低以及TNM分期較早的原因，從而可以使患者獲得較好的預后，揭示了HT可能對PTC患者起到了保護作用。Ahn等[9]1228-1234研究還證明：HT伴PTC患者比不伴PTC不伴HT的患者年齡小2～5歲，且存在明顯的性別差異性。HT的病程中女性患者較男性患者更多并發PTC。可能為自身免疫性疾病與性別的關系更為密切，女性患者常見[15]。

綜上所述，在PTC病程中，HT可以起到阻止淋巴結轉移以及包膜侵犯的作用，從而影響了PTC正常進程，使患者獲得較為理想的預后。但本實驗存在不足之處，對照組與實驗組最大腫瘤直徑無統計學意義，與既往相關研究具有差異性，考慮為體檢更加重視以及頻繁，超聲診斷較為精細，患者病程時間較短，多在疾病早期已進行干預。因此，接下來仍有必要從病理學、免疫學以及超聲影像等方面進行進一步研究與探討。