青年女性，發熱31 d，意識障礙伴呼吸衰竭27 d☆
——抗GQ1b抗體綜合征

馮黎 王海燕 周鴻雁 馮慧宇梁秀齡 陳玲

1 資料

患者，女，20歲，因“發熱31 d，意識障礙伴呼吸衰竭27 d”于2015年11月9日入院。患者于2015年10月9日無明顯誘因出現發熱、乏力、頭昏、腹痛，并頻繁出現惡心、嘔吐胃內容物，持續發熱，最高體溫39.5℃，當時無意識障礙，無肢體麻木及活動障礙，癥狀持續無改善。10月12日突發口周局灶性抽搐一次，10月13日突發吞咽困難，言語欠清，當天迅速進展至2型呼吸衰竭伴休克，呼之不應，立即予氣管插管接呼吸機輔助呼吸，但意識無恢復。10月21日出現自發睜眼，但對外界刺激無反應。外院考慮“顱內感染”、“病毒性腦炎”，先后給予“哌拉西林他唑巴坦4.5 g每8 h 1次、美羅培南1.0 g每8 h 1次、萬古霉素0.5 g每12 h 1次、阿昔洛韋0.5 g每8 h 1次抗感染治療以及脫水降顱壓等對癥支持治療，并自11月1日起予丙種球蛋白 20 g/d沖擊治療 5 d，“甲強龍 500 mg/d沖擊治療7 d。11月6日行氣管切開，11月9日轉入我院治療。既往史、個人史、家族史無特殊。

入院查體：體溫38℃，脈搏115次/min，呼吸18次/min，血壓120 mmHg/78 mmHg。自發睜眼，對外界無應答，對痛刺激無反應；雙側眼球可見不規則多向性眼震，以垂直眼震為主，左側瞳孔直徑4 mm，右側瞳孔直徑3.5 mm，對光反射靈敏，四肢肌張力低下，無自主運動，四肢刺痛均無反應，雙上肢腱反射消失，雙下肢腱反射減弱，四肢病理征均未引出，下頜可見持續不自主抽動。

入院后診治：再次予丙種球蛋白20 g/d及甲強龍500 mg/d沖擊治療5 d，患者意識無明顯改善，逐步下調呼吸機參數時發現撤機困難。予積極抗感染及對癥支持治療并進一步完善相關檢查：腦脊液和血清自身免疫性腦炎相關抗體譜檢測陰性；腦脊液中樞神經脫髓鞘疾病相關抗體譜檢測陰性；乙腦相關抗體檢測陰性，西尼羅河病毒核酸檢測陰性；血清周圍神經病（神經節苷脂抗體譜）檢測：GQ1b、GM1、GM2、GD1a和GD1b均為陽性；2015月11日 11日肌電圖提示：周圍神經損害，運動纖維軸索損害為主，F波異常；同日聽覺誘發電位提示右側外周聽神經受損；腦電圖提示慢波活動為主，重度異常腦電表現；2015月11日16日頭部MRI提示雙側丘腦及大腦腳斑片狀及片狀異常信號，T1呈稍低信號，T2及FLAIR呈稍高信號，DWI可見病變區域彌散稍增加；頸髓未見異常；腦MRS示病變區Cho稍增加，NAA減低，有少量乳酸峰（圖1）。病程中腦脊液（cerebrospinal fluid，CFS）變化情況見表 1。

圖1 頭顱MRI特征 雙側丘腦可見T1WI低信號（A）、T2WI高信號（B）、DWI彌散稍增加（C）、MRS中NAA降低（D）；E為MRS正常區域對照；D-1為D各峰參數；E-1為E各峰參數。

表1 病程中5次腰穿腦脊液變化情況

考慮患者診斷為抗GQ1b抗體綜合征，遂在12月28日起行血漿置換治療，共5次，經血漿置換后患者意識較前改善，并逐漸能夠遵指令活動雙側手指、足趾關節；自主呼吸存在，但呼吸乏力，需持續呼吸機輔助呼吸。反復予呼吸肌功能鍛煉，并逐漸降低呼吸機參數，但患者多次自主呼吸試驗均不成功，最長脫機時間僅為1.5 h，不能完全脫離呼吸機支持。12月28日患者轉回當地醫院。出院時患者意識清楚，雙眼球各向活動充分，無復視，眼瞼閉合無力，疼痛刺激可見輕微面部收縮反應，四肢遠端肌力2級，雙上肢腱反射減弱，雙下肢腱反射正常，左側Hoffmman’s征及Barbinski’s征陽性。出院后繼續隨訪，1年后患者意識進一步恢復，反應稍遲鈍，可簡單對答及執行指令，可攙扶行走，仍需持續呼吸機輔助治療2年后患者言語清晰，計算力基本恢復正常，四肢肌力5-級，可下地行走，最長脫機時間達24 h，但夜間易發生二氧化碳潴留，仍需間斷呼吸機輔助通氣。4年后患者可自主進食，并能夠熟練操作手機從事微商業務，仍不能完全脫離呼吸機通氣，每天夜間休息時仍需呼吸機輔助通氣。

2 討論

GQ1b綜合征特指機體由于各種原因產生抗GQ1b抗體而導致的中樞和周圍神經系統病變，包括米勒-費雪綜合征（Miller-Fisher syndrome，MFS）、吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）、（Bickerstaff’s brainstem encephalitis，BBE）、 急性眼肌麻痹、MFS/GBS重疊綜合征，BBE/GBS重疊綜合征等一系列連續的自身免疫性疾病譜[1]。其可同時累及周圍和中樞神經系統，患者血清抗GQ1b IgG抗體陽性為該綜合征的確診依據。抗GQ1b綜合征患者多由空腸彎曲菌、流感嗜血桿菌等微生物前驅感染誘導機體產生抗GQ1b抗體[2]。GQ1b抗原則主要分布于人類動眼、滑車、展、舌咽和迷走神經的髓外部分、神經－肌肉接頭處以及肌梭、Ⅰa類傳入纖維、背根神經節中一些大的神經元[3]。GQ1b抗體與動眼、滑車、外展神經處抗原結合并進行免疫攻擊時，患者表現為眼外肌麻痹、眼瞼下垂等癥狀；當累及舌咽神經、迷走神經時患者表現出吞咽困難等延髓麻痹的癥狀；GQ1b抗體與肌梭內Ⅰa類傳入纖維、背根神經節相應抗原結合后產生共濟失調的表現[4]。與GBS周圍神經脫髓鞘改變不同，抗GQ1b抗體綜合征引起的周圍神經損害以軸突損害為主，由補體介導的對突觸旁斯萬細胞和軸突終端的損害導致神經肌肉傳導障礙，最終導致肌肉萎縮；嚴重病例中病變侵犯腦干的上行網狀激活系統，出現類似BBE的意識障礙[5]。相當部分患者還可能同時檢測出抗GM1、GD1a等抗體，合并抗體的存在提示抗GQ1b綜合征可存在多種臨床表現形式[6-8]。

本文為1例年輕女性患者，急性起病，有前驅發熱及消化道癥狀，迅速進展。主要臨床特征為意識障礙、多顱神經受累，雙側面癱、咽喉肌及呼吸肌受累并四肢癱；病程中出現抽搐，腦電圖提示慢波為主的重度異常腦電圖；腦干誘發電位提示聽神經受損；肌電圖提示周圍神經軸索損害，支持疾病定位在大腦、腦干及周圍神經。該患者發病后腦脊液出現典型蛋白-細胞分離現象；血清樣本發現GQ1b等多種抗體陽性，定性為自身免疫性疾病。結合腦脊液特點及血清抗體檢測結果，可確診為抗GQ1b抗體綜合征的BBE/GBS重疊征類型。

GBS屬于經典的周圍神經脫髓鞘疾病，在病理上分為原發脫髓鞘型 （急性炎性脫髓鞘性多發性神經病，acute inflammatory demyelinating polyneuropathy，AIDP）和軸突型（急性運動軸突性神經病，acute motor axonal neuropathy，AMAN）。已證實GBS和空腸彎曲菌等革蘭陰性桿菌感染有關。目前研究表明空腸彎曲菌、流感嗜血桿菌等細菌外膜的脂低聚糖可能與GQ1b、GM1、GD1a抗原表位直接存在分子模擬，從而誘發機體產生相應抗體，誘發一系列疾病，其臨床表現或與不同的抗體類型相關[9]。其中抗GD1a抗體被認為與GBS患者出現軸索損傷有關[1]。GM1和GD1抗體主要與AMAN相關。抗GQ1b抗體和抗GD1b抗體陽性常提示患者可能出現更嚴重的呼吸肌無力以及需機械通氣的可能[7，10-11]。本例患者肌電圖提示上下肢運動軸索損害為主，與血清抗體型一致。此外，盡管該患者沒有明顯感覺及運動纖維傳導速度的減慢，但腦脊液出現明顯的蛋白細胞分離的表現，推斷脫髓鞘病變也同時存在，且以支配呼吸肌的神經損傷更明顯，這應該是該患者后期出現頑固性周圍性呼吸衰竭的主要原因。

腦脊液蛋白-細胞分離是GBS重要特點之一。神經系統脫髓鞘疾病的腦脊液檢測結果根據受累部位不同而有所不同。若周圍神經系統受累，則在發病4周內有腦脊液蛋白升高，并出現蛋白細胞分離現象；若中樞神經系統受累，則可出現因血-腦屏障破壞導致的腦脊液細胞數輕度升高，這可以解釋本例患者發病前兩周腦脊液細胞數的輕度升高。

GBS的不良結局幾乎均為呼吸機依賴所致，在機械通氣2年以上的病例中約75%患者雖然已經可以下地獨立行走，但仍不能脫離呼吸機輔助[12-13]。因長期呼吸機依賴而出現的各種并發癥極大影響了患者后期的生活質量[14-15]。本例患者亦出現頑固的呼吸衰竭，需要長期機械通氣治療，這一臨床表現與其抗體譜中GM1和GD1抗體陽性結果一致。與GBS治療原則相似，抗GQ1b抗體綜合征的治療首選盡早行血漿置換或大劑量靜脈注射免疫球蛋白[16]。該患者經過兩輪免疫球蛋白沖擊及一次血漿置換后病情最終能得到緩解亦印證了一線方案在GQ1b綜合征治療中的重要性。

抗GQ1b抗體綜合征BBE型可出現意識障礙，一般與累及腦干上行網狀激動系統有關。影像學上可出現中腦、腦橋、延髓相應病灶，少數患者頭顱MR可累及小腦或胼胝體，而累及雙側丘腦罕有報告[2]。本例患者起病就以意識障礙為主，是否存在共濟失調未能確定，但其早期曾出現吞咽困難、眼球震顫、言語不清等顱神經受累表現，提示存在腦干損傷。結合血清學結果，BBE型抗GQ1b抗體綜合征的診斷明確。但患者顱腦MR提示雙側丘腦病變，其出現的原因尚不明確，推測其病變累及雙側丘腦的原因可能包括幾個方面：其一，GQ1b抗原在中樞神經系統內主要分布在腦干，但隨著研究的不斷深入，諸如小腦分子層也發現GQ1b抗原的分布，少數患者頭顱MR也出現小腦病變，推測丘腦部位可能也存在GQ1b抗原的分布[17]。其二，GBS譜系疾病的發病機制與革蘭陰性菌外膜的脂低聚糖和神經節苷脂之間發生分子模擬和交叉免疫有關。特定血清型及基因型的細菌可能與不同的臨床表型有關[18-19]。其三，BBE患者表現出不同程度的意識改變與腦干、丘腦等結構損傷使網狀激活系統受累有關。通常血腦屏障可阻擋血液循環中的大分子致病物質如抗體等的通過，從而對腦實質起保護作用。但是在大腦第三、四腦室附近的部分區域存在具有高滲透性的毛細血管床，稱為室旁器官（circumventricular organ，CVO），血液中的大分子物質可通過此處進入下丘腦等腦實質部位[8]。不能排除本例中抗GQ1b抗體通過該途徑直接繞過血腦屏障對丘腦造成損害。因此，推測本例患者病變累及雙側丘腦可能與特定的細菌類型、自身GQ1b分布特點、抗體濃度及解剖結構特點有關。其雙側丘腦病變或在一定程度上加重了患者的意識障礙，也為明確臨床診斷增加了難度。在排除了乙腦、西尼羅河病毒等常見引起雙側丘腦對稱性損害的疾病后，綜合患者臨床表現及血清學結果，按抗GQ1b抗體綜合征積極予血漿置換治療，患者病情出現明顯好轉，肢體運動改善，意識逐漸恢復，提示積極對癥治療后致病抗體對中樞神經系統的功能損害是可逆的。

3 點評

抗GQ1b抗體綜合征的概念首先由Odaka和Yuki在2001年提出，包括了GBS、BBE等一系列自身免疫譜系疾病，其共同特點是血清抗GQ1b抗體陽性[1]。SHAGHRIZALIA等[20]在2013年對該綜合征的臨床表現進行了總結，其臨床表現多樣，包括眼外肌麻痹，面神經麻痹、共濟失調、意識障礙、瞳孔異常、周圍神經感覺障礙等。根據其臨床特點可分為Miller－Fisher綜合征，有眼外肌麻痹的吉蘭－巴雷綜合征，Bickerstaff’s腦干腦炎、無共濟失調的急性眼外肌麻痹、孤立性眼內肌麻痹、急性咽喉肌麻痹、咽-頸-臂無力以及以上各型的不同重疊類型[8，21]。其診斷標準為符合以上某型的臨床表現，同時伴有血清抗GQ1b抗體陽性，則考慮診斷抗GQ1b抗體綜合征；神經癥狀出現前4周內有前驅感染病史是支持診斷的重要條件。

本文報告了1例以發熱、意識障礙起病，迅速進展至呼吸肌無力、呼吸衰竭的年輕女性患者，影像學提示雙側丘腦受累，經過細致體格檢查及臨床分析歸納，最終診斷為抗GQ1b綜合征GBS/BBE重疊。該患者經積極對癥治療后病情好轉；但因早期診斷延誤，患者遺留了長期的呼吸肌無力，持續需呼吸機輔助呼吸。抗GQ1b抗體綜合征臨床表型眾多，可出現多種亞型的疊加，影像表現可不典型，給臨床診斷帶來困難。臨床醫生應準確把握診斷標準，對出現以周圍/中樞神經脫髓鞘為主要表現的患者盡早進行相關抗體檢測以盡早明確診斷，并及時給予有效治療。

抗GQ1b抗體綜合征采用血漿置換或丙種球蛋白靜脈沖擊治療對延緩病情、改善預后具有重要意義。本病例后期最顯著的臨床特征頑固性呼吸肌無力，分析其原因與其軸索型神經纖維損害有關，但為什么在隨訪幾年后患者四肢肌力逐漸恢復正常，唯有呼吸肌無力持續存在以致至今不能完全脫機，這是筆者反復思考的問題。患者在起病一月余后在到我院得以明確診斷，經過5次血漿置換后意識逐漸恢復，肢體運動改善，病情出現明顯好轉。如果患者能更早的行血漿置換或病程中間斷多次血漿置換，或可對呼吸肌無力的改善更有幫助。另外，在患者康復過程中臨床醫生更加重視肢體運動的康復，不同醫療機構對呼吸肌功能的康復、監測及治療手段不同也是一個原因。嚴重的周圍神經疾病常常造成呼吸肌無力，而神經重癥治療過程中也常常并發伴肌肉萎縮的重癥相關性肌無力，這類患者脫機應盡早循序漸進的進行。早期開始及時的治療和合理的康復脫機鍛煉，才能促進功能恢復，減少后遺癥的發生。