不安腿綜合征與皮膚交感及R-R間期變化率的相關性☆

詹銀萍 汪超男△ 王甜甜 張力三 蔣紅

不安腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）的病因至今尚未完全闡明，近年來的研究表明RLS發病機制與多巴胺（dopamine，DA）傳遞不足、黑質部位神經元鐵儲備下降及脊髓功能異常有關[1]。由于A11區的DA神經元投射至自主神經節，RLS患者可出現自主神經功能障礙，影響患者的睡眠和休息，一些患者甚至出現了失眠、焦慮、抑郁等心理問題[2-3]。皮膚交感反應（sympathetic skin responce，SSR）作為一種與汗腺活動引起表皮電壓變化有關的電位，可以反映節后交感神經功能狀態，是評價無髓小纖維神經病變的指標之一[4]。而R-R 間期變化率（R-R interval variability，RRIV）是一種能客觀有效地評估自主神經功能的手段，二者已廣泛應用于臨床各領域，如焦慮癥、抑郁癥、糖尿病性周圍神經病及帕金森綜合征等方面研究。本文擬通過SSR和RRIV檢查評估RLS患者的自主神經系統參與情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象納入標準：①RLS診斷符合2014年國際 RLS研究小組（the International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG）提出的診斷標準[5]；②小學及以上學歷；③能配合做深呼吸動作；④近2個月未服用艾司唑侖、勞拉西泮等鎮靜催眠類藥物；⑤漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）≤14分，且漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）≤14 分[6]；⑥下肢神經傳導速度在正常范圍內，肌電圖檢查無明顯異常；⑦排除缺鐵性貧血，腎功能不全、心臟疾病、高血壓、甲亢等繼發性RLS的情況。排除標準：①依從性不佳，因無法配合做深呼吸動作等因素無法行SSR和RRIV檢查的RLS患者；②HAMA和HAMD評分不符合要求；③伴隨缺鐵性貧血、心臟病、高血壓、甲狀腺疾病等的患者。對照組納入標準：①能良好配合檢查；②不患有焦慮、抑郁等精神方面的疾病。排除患有甲亢、高血壓、缺鐵性貧血或心、腎功能不全等疾病患者。本研究已獲得浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院倫理委員會批準（科研20190226-9）。

1.2 檢查方案兩組均應用KEYPOINT-4型肌電圖／誘發電位儀（丹麥丹迪公司）進行檢測。檢測項目為SSR及RRIV。檢查時間是8:00-16:30，檢查時環境安靜，光線稍暗，室溫維持在22～26℃，被測試者處于清醒、放松狀態，仰臥位，呼吸平穩、規則，皮溫保持在32～36℃，使用電刺激法檢測SSR，采用2對表面貼片電極，上肢記錄電極置于右手心，參考電極置于手背，下肢記錄電極置于右足心，參考電極置于足背，以鞍型刺激電極刺激右側正中神經，其間置地線。刺激時程0.1 ms，刺激強度 20 mA，帶通 0.5～2 kHz，靈敏度為每格 3 mV。檢查前轉移被測試者注意力，每次刺激間隔在60 s以上，減少刺激部位的適應性。重復10次，取反應波中5個最高波幅的平均值為統計數據，檢測指標為SSR起始潛伏期和波幅。再進行RRIV檢測。先記錄被測試者1 min平靜呼吸狀態下的R-R間期，然后按檢查者指令行6次/min的均勻深呼吸，同時記錄1 min深呼吸狀態下的R-R間期。儀器自動生成安靜狀態和深呼吸狀態下的RRIV[RRIV=（R-Rmax—R-Rmin）/R-Rmean×100%]， 分別稱為R%和D%。

SSR異常判斷標準：①SSR波幅低于正常范圍的最低值；②患者至少有一個肢體SSR潛伏期延長超過正常范圍±2.5 s；③SSR波形缺失。

RRIV異常判斷標準：R%、D%低于正常范圍最低值或高于正常范圍最高值。

1.3 統計學方法采用SPSS 13.0進行統計學分析。計量資料以±s表示，組間比較采用配對t檢驗，檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 SSR潛伏期、波幅對比共納入2018年1月至2019年12月期間在本院神經內科門診就診的RLS患者37例。結果顯示，RLS組SSR上肢潛伏期正常 23例（62.16%），延長 5例（13.51%），縮短6例（16.22%）；下肢潛伏期正常 21例（56.76%），延長9例（24.32%），縮短5例（13.51%）。上肢波幅正常 15例（40.54%），增高 10例（27.03%），降低 9例（24.32%）；下肢波幅正常 22 例（58.45%），增高3例（8.10%），降低 10例（27.03%）。單純上肢波形缺失1例（2.7%），同時上下肢均波形缺失2例（5.41%）。對照組中，上下肢潛伏期、波幅異常均為0例，但RLS組與對照組SSR潛伏期、波幅的均值對比，均無統計學差異（P>0.05）（見表 1）。

表1 RLS組與對照組SSR潛伏期和波幅

2.2 R%及D%變化異常率對比37例RLS患者平靜呼吸R%和深呼吸D%的平均值分別為：9.30%±3.36%和 13.73%±5.79%；對照組 R%和D%的平均值分別為：12.47%±1.94%和21.41%±3.33%。RLS組RRIV平靜呼吸和深呼吸心率變異率明顯減小，平靜呼吸（R%）:P<0.01，深呼吸（D%）:P<0.001，與對照組比較差異均有統計學意義。以臨床診斷為標準，RRIV檢查診斷RLS的靈敏度R%為 26/37（70.27%）、D%為 33/37（89.19%）。值得注意的是，迷走神經興奮性降低并不是RLS的特有癥狀，許多其他疾病也可致R%、D%下降，所以無法將RRIV作為RLS發生的特異性指標。RRIV檢查中R%、D%與RLS發病年齡、病情嚴重程度等的差異均無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

本研究采用SSR和RRIV檢查對RLS患者的自主神經系統進行評估，并發現一些自主神經功能障礙。當今國內并未見關于RLS的神經電生理文獻報告。

目前，RLS感覺癥狀與小纖維病變引起的周圍神經系統損害是否相關尚有爭議。有作者認為，RLS感覺癥狀是由小纖維神經病變引起的周圍神經系統受累[7-8]；也有學者認為RLS感覺癥狀與小纖維病變并無關聯[9-10]。在我們的研究中，與對照組相比，RLS組的SSR上下肢潛伏期和波幅均值無統計學差異。但我們發現，37例RLS患者SSR的潛伏期表現為多種形式，分別為潛伏期延長、潛伏期縮短和波形缺失；波幅表現為增高、降低和正常。根據SSR的潛伏期及波幅變化分為3組，分別為交感神經正常組（SSR潛伏期及波幅均在正常范圍）、交感神經興奮性高組（SSR潛伏期縮短；波幅增高）；交感神經興奮性低組（SSR潛伏期延長；波幅降低；波形缺失）。本組患者中交感神經興奮性高：10/37（27.03%），交感神經興奮性低：12/37（32.43%）。結果顯示RLS患者SSR異常總比例22/37（59.46%），在這個異常比例中出現兩種完全相反的潛伏期和波幅變化，比例基本接近，導致本研究潛伏期與波幅均值與對照組無統計學差異。上述結果也進一步說明RLS的感覺癥狀與小纖維病變無關聯，感覺病變不是周圍神經系統受累造成的。本研究在選擇患者時，因對HAMD、HAMA的分值限定，雖然排除了程度嚴重的焦慮癥及抑郁癥對SSR的影響，但RLS因長期睡眠質量差，依然容易出現焦慮、抑郁等情緒變化，故SSR改變可能與患者情緒異常有關。合并焦慮癥狀時交感神經興奮性高，SSR表現為潛伏期縮短，波幅增高；合并抑郁癥狀時表現為交感神經興奮性低，SSR表現為潛伏期延長，波幅降低，甚至波形缺失。這與我們以前的SSR在焦慮癥和抑郁癥中的研究結果一致[11]。

在本研究中另一個重要的電生理檢查是RRIV。本研究中，RLS患者組的平靜狀態R%和深呼吸狀態D%與對照組比較，平靜狀態時P<0.01，深呼吸狀態時P<0.001，均值具有統計學意義。此外，所有RLS患者的RRIV異常表現均為R%及D%降低，R%及 D%異常率分別為 70.27%和89.19%，D%異常率高于R%。說明RRIV檢測中R%和D%降低是屬于RLS的較典型的表現，不易受情緒干擾。RRIV可能在與RLS患者心血管疾病風險增加相關的特定機制中起作用。主要原因是：①RLS與患者的心率和血壓升高相關；②睡眠質量低下可能對神經、代謝、氧化、炎癥和血管系統產生負面影響；③缺鐵是心血管疾病的危險因素，也是RLS的病因之一[12]。該結果表明，RLS患者的交感神經系統興奮性增加，副交感神經系統的興奮性降低。RRIV評價RLS患者的自主神經功能非常敏感，R%和D%降低是其典型改變，而且D%指標要優于R%指標。

癥狀較輕的RLS患者通常無需治療，一般可以通過改變生活方式和睡眠習慣進行調節。而當癥狀對患者的睡眠、工作及生活質量造成明顯影響時，則需要藥物干預。如今臨床上治療RLS的藥物主要包括：多巴胺類藥物、α2δ鈣通道激動劑、鐵劑及阿片類藥物。RRIV檢查結果在醫生給RLS患者個體化用藥治療時具有重要的指導意義。

關注RLS患者的心率變異檢查，其可能有助于開發并改進新的診斷和治療策略。而SSR檢測對診斷RLS沒有特異性，其異常可能與RLS患者的情緒狀態有關。本研究所納入的RLS病例數有限，RLS發病年齡及嚴重程度與電生理指標的相關性還需擴大樣本量進一步深入探討。