恩扎盧胺治療阿比特龍耐藥的轉移性去勢抵抗性前列腺癌19例療效觀察

張峰波，朱 熹，吉正國，郝鋼躍，田 野

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院泌尿外科，北京 100050)

轉移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC)是前列腺癌的終末狀態，預后極差。醋酸阿比特龍(Abiraterone acetate)通過抑制前列腺癌細胞內雄激素合成，可改善多數mCRPC患者的預后。隨著治療時間的延長，阿比特龍耐藥現象臨床上愈發常見。新近在國內上市的恩扎盧胺(Enzalutamide)是新一代雄激素受體抑制劑，作為阿比特龍耐藥后的替代性治療的有效性及安全性國內尚鮮有報道。我們回顧總結了既往19例阿比特龍耐藥后的mCRPC患者進行恩扎盧胺替代治療隨訪數據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集我院2017年10月至2018年10月期間19例mCRPC患者，均為服用醋酸阿比特龍1 000 mg+強的松10 mg/d出現臨床耐藥后進行進行恩扎盧胺替換治療的療效進行回顧性分析。

1.2 納入標準阿比特龍耐藥的定義為：持續服用阿比特龍3個月以上的mCRPC患者，出現血清PSA連續3次的上升，每次上升 ≥1 ng/mL，且各次檢測時間>1周，和/或服藥期間出現新發2處及以上的骨轉移灶或新發內臟轉移灶。

1.3 PSA應答、影像學進展判定標準治療期間PSA較基線水平>50%為完全應答；PSA較基線下降<50%者為部分應答；PSA不降反升者為無應答。影像學進展定義為隨訪期間出現影像學新發轉移病灶或所有靶病灶短徑總和增加至少20%。

1.4 研究方法治療期間所有患者采用LHRH擬似劑或雙側睪丸切除以維持去勢狀態(血清睪酮≤50 ng/dL)，在停用阿比特龍后2～4周后，開始服用恩扎盧胺( Xtandi，Astelas)160 mg/d。隨訪期間所有患者每3～4周進行血清PSA、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、血紅蛋白等生化指標檢測，每2～3個月進行胸腹盆CT掃描和骨掃描。采用RICIST(version 1.1)標準進行前列腺癌靶病灶及非靶病灶影像學評估。記錄隨訪期間PSA進展時間、PSA應答率、影像學進展、生存情況及相關不良事件的發生率。

2 結 果

2.1 一般情況本組19例患者中位年齡72.4(57～84)歲，均經組織學證實為前列腺腺癌，進入mCRPC階段后服用醋酸阿比特龍+強的松并出現耐藥現象，其中3例(15.79%)在服用阿比特龍耐藥后進行了多西他賽(75 mg/m2)化療，分別為8、 8和10個周期，并出現PSA進展。2例(10.53%)阿比特龍使用前進行化療，分別為4和8個周期。轉換至恩扎盧胺前所有患者均出現了PSA進展和/或影像學進展。本組患者服用阿比特龍至其耐藥的時間為7～16個月，平均8.8個月(表1)。

表1 19例醋酸阿比特龍耐藥患者人口學資料

2.2 恩扎盧胺替換治療的有效性所有患者停用阿比特龍后轉換至恩扎盧胺160 mg/d治療，強的松采用緩慢撤退，每3～4周減量2.5 mg直至完全停服。隨訪時間3～16個月：11例(57.89%)患者出現PSA應答：其中4例(21.05%)患者在服用恩扎盧胺3個月內產生PSA完全應答——平均應答時間為轉換后1.5個月；7例患者PSA下降較基線相比<50%，PSA部分應答率36.84%。8例(42.10%)隨訪期內PSA未出現下降(圖1)。隨訪期間所有患者均出現PSA進展，為服用恩扎盧胺后3～8個月，平均4.4個月。本組5例(26.32%)恩扎盧胺替換前多西他賽化療病史患者：其中2例為阿比特龍治療前化療——恩扎盧胺替換后1例PSA下降33.33%，持續3個月后再度上升，另1例無效(升高)；3例為阿比特龍治療后化療——恩扎盧胺治療后1例PSA下降35.82%，持續3個月后再度上升，其余2例無效。多西他賽化療史并未顯著影響其恩扎盧胺替換治療的有效性。

圖1 19例阿比特龍耐藥后采用恩扎盧胺替換治療的PSA反應率一覽表

隨訪期間14例(73.68%)出現RECIST(version 1.1)影像學進展，進展時間為3～8個月，平均5.8個月。包括13例骨轉移灶增加，11例出現新發腹部淋巴結轉移灶,7例新發內臟轉移灶(表2、圖2)。疼痛進展12例(63.16%)，為服用恩扎盧胺2～8個月，其中后續采用放療治療骨轉移灶者6例、多西他賽+順(卡)鉑化療者3例、奧拉帕利治療者5例、免疫檢查點抑制劑治療2例。

A：前列腺癌ADT聯合阿比特龍治療耐藥后局部軟組織腫瘤；B：采用恩扎盧胺替換治療2個月后腫瘤出現影像學部分緩解。4個月復查腫瘤再次出現局部影像學進展。

表2 19例患者恩扎盧胺替換治療后腫瘤學指標一覽表

2.3 替換治療的安全性不良事件包括18例(94.74%)患者出現疲乏癥狀，7例為Ⅲ級。14例(73.68%)患者出現厭食癥狀:3例Ⅰ級，7例Ⅱ級，4例Ⅲ級厭食癥狀者停用恩扎盧胺后癥狀緩解；出現時間均為服用恩扎盧胺后1～2個月內。隨訪期間前列腺癌相關死亡事件10例(52.63%)：1例為出現厭食癥狀停用恩扎盧胺1個月后猝死，原因未明；9例為服用恩扎盧胺3～11個月后死于腫瘤進展。非腫瘤相關死亡6例。

3 討 論

雄激素受體(androgen receptor，AR)通路在mCRPC的發病和治療中具有重要地位[1]。醋酸阿比特龍通過抑制前列腺癌細胞內雄激素合成機制，延緩了mCRPC的進展，有效改善了mCRPC患者的總體預后[2-3]。隨著阿比特龍治療時間的延長，耐藥現象在臨床中越發常見。當前國內針對阿比特龍耐藥最常用的方案仍為多西他賽為主的化療。采用恩扎盧胺作為替換在國外較為通行。作為雄激素受體通路的新型抑制劑，恩扎盧胺通過抑制AR和雄激素的結合、雄激素受體復合物的核內轉移及DNA綁定過程而抑制前列腺癌細胞增殖[4-5]。

恩扎盧胺與阿比特龍均通過前列腺癌細胞內雄激素通路起效，理論上二者之間可能存在一定的交叉耐藥現象，這也是導致恩扎盧胺替換后總體PSA應答率及影像學無進展生存率均顯著低于首次應用mCRPC患者的可能原因之一[6]。AR拷貝數異常擴增、AR剪切變異體的形成、特定點突變等AR相關的基因變化均可能導致恩扎盧胺和阿比特龍的交叉耐藥現象[6]。BONO等[7]對214例阿比特龍耐藥后的病例進行恩扎盧胺替換治療的前瞻性IV期研究顯示，平均PSA進展時間為5.7個月，之前化療與未化療患者的PSA反應率為28%vs.26%、影像學無進展生存為7.9個月vs.8.1個月，表明化療與否與恩扎盧胺替換治療后的PSA/影像學進展時間無相關性。目前發表的回顧性數據文獻顯示，在阿比特龍耐藥后的mCRPC患者進行恩扎盧胺替換，其PSA完全反應率為11.0%～34.0%，影像學無進展生存為3.6～4.7個月[8-10]。MATSNBARA 等[11]對97例未經多西他賽化療的阿比特龍/恩扎盧胺一線治療抵抗后進行交叉轉換：其中50例為阿比特龍耐藥后轉換為恩扎盧胺者，轉換后PSA完全應答率30%無進展生存為3.39個月；另47例恩扎盧胺轉換為阿比特龍治療的患者，其PSA有效應答率僅為6.4%，無進展生存2.89個月。雖然兩組總體生存率并無顯著差異，但從PSA應答及無進展生存方面來看，恩扎盧胺替換阿比特龍的有效性優于阿比特龍替換恩扎盧胺者。

PSA在前列腺癌治療中具有重要的指向作用，但PSA進展與影像學進展分離的現象較為常見，部分影像學進展初期的患者PSA尚未出現進展。PREVAIL的后續研究發現服用恩扎盧胺期間約1/4患者出現影像學進展，其PSA尚處于穩定水平。因此不宜單純以PSA進展作為停用阿比特龍或恩扎盧胺的指標，只有PSA、影像學及癥狀中至少2～3個指標的進展，方為轉換其他治療的特異性指征。本組19例小樣本阿比特龍耐藥的mCRPC患者回顧性研究顯示，在進行恩扎盧胺替換后，平均PSA完全應答率為21.05%，部分應答率36.84%，平均影像學進展時間5.6個月，表明阿比特龍耐藥后恩扎盧胺僅在部分mCRPC患者中具有抗腫瘤活性，其平均PSA進展時間為4.4個月，影像學進展時間5.8個月。隨著恩扎盧胺近來在國內的上市，后續臨床中應用恩扎盧胺替換治療阿比特龍耐藥的患者將越來越多，因此二者的交叉耐藥現象應是臨床中密切關注的問題。在一項針對多西他賽和阿比特龍(或恩扎盧胺)耐藥后的mCRPC患者的研究(CARD研究)中，采用卡巴他賽(25 mg/m2)化療，對照組采用恩扎盧胺/阿比特龍轉換治療，結果顯示卡巴他賽化療組總體生存率(13.6個月vs.11.0個月)、影像無進展生存率(8.0個月vs.3.7個月)及疼痛緩解率(45.0%vs.19.3%)方面，均顯著優于對照組[12]。因此卡巴他賽化療作為阿比特龍和多西他賽耐藥后的治療方案，具有突出優勢。然而卡巴他賽目前在國內尚未上市，恩扎盧胺替換治療仍可能是目前國內阿比特龍/多西他賽耐藥后的備選方案之一。

隨著二代基因測序技術的成熟，精準醫學在前列腺癌領域內不斷取得突破。TOPARP-B研究顯示對存在BRCA1/2、ATM等DNA損傷修復缺陷的mCRPC患者，PARP抑制劑奧拉帕利可有效緩解該部分患者的腫瘤進展。然而DNA損傷修復缺陷的發生率僅為25%左右，因此適宜的人群仍相當有限[13]。此外通過基因突變的篩選，對部分存在微衛星不穩定或腫瘤突變負荷較高的患者，免疫治療的可行性正在臨床前評估階段。針對多西他賽和阿比特龍耐藥后的mCRPC患者的治療，尚有待深入研究。體內雄激素受體通路的基因突變和雄激素受體剪切變異體7(Androgen splicing variant 7，AR-V7)的產生均與阿比特龍和恩扎盧胺的交叉耐藥現象相關[1,6]。因此選擇體內尚未出現AR通路相關基因突變的mCRPC患者進行恩扎盧胺替換，理論上可預測二者交叉耐藥機制，篩選適宜的患者進行替換治療，也可能是未來研究趨勢之一。

不良反應方面，本組19例患者服用恩扎盧胺過程中，18例(94.74%)出現乏力癥狀，其中7例(36.84%)為Ⅲ級不良事件。14例(73.68%)出現厭食，4例為Ⅲ級。乏力厭食的Ⅲ級不良事件為本組患者中斷恩扎盧胺治療的重要原因。DE BONO等[13]的研究顯示43%患者發生至少1次3級以上不良事件，33%的不良事件導致恩扎盧胺治療中斷。在未使用過阿比特龍的兩項研究中，恩扎盧胺在未經化療和化療后產生乏力和厭食大多為Ⅰ級，Ⅲ級以上的發生率極低[4-5]。恩扎盧胺替換阿比特龍的治療中，乏力和厭食作為最常見的不良事件，是直接影響恩扎盧胺治療持續的重要因素，導致了部分患者體感及生活質量的下降。關于乏力、厭食的成因機制目前尚不清楚。阿比特龍在一定程度上增加了后續恩扎盧胺導致乏力、厭食等不良事件的風險，臨床中應特別注意。

總之，對于阿比特龍耐藥后的CRPC患者進行恩扎盧胺替換治療，對部分患者可有效延緩腫瘤進展，乏力、厭食是最常見的不良反應，臨床中應特別予以重視。