基因檢測在2例腎肉瘤樣癌患者治療中的應用及文獻復習

周萃星，陳依夢，陸 皓，徐仁芳，何小舟，薛 冬

(蘇州大學附屬第三醫院泌尿外科，江蘇常州 213000)

腎肉瘤樣癌 (sarcomatoid renal cell carcinoma，SRCC) 是一種特殊類型的腎臟惡性腫瘤，發病率約占腎癌的1%～8%，比普通腎癌更易出現浸潤和轉移，惡性程度高，預后差[1]。臨床上對于這類罕見病，接觸較少、認識有限。基因檢測是通過測序等手段對基因位點進行檢測，對腫瘤的認識可以深入到分子層面[2]。第二代基因測序技術又稱高通量測序，通過檢測DNA序列可以發現基因組的異常變異，評估腫瘤的風險[3]。基因檢測可以給臨床醫生提供個體化的治療方案。我們通過對蘇州大學附屬第三醫院2例SRCC病例報道總結，探討應用基因檢測指導臨床治療的意義。

1 資料與方法

1.1 病例資料病例1，男性，54歲。因體檢發現左腎占位半月余，于2019年3月22日收入本院。入院后計算機斷層掃描(computed tomography，CT)提示左腎占位，有一約6 cm×5 cm腫塊影，內部密度欠均，邊界欠清，增強不均勻強化，可見小片無強化區，惡性腫瘤(malignant tumor，MT)待排(圖1A)。術前診斷：左腎腫瘤。患者于2019年3月28日行腹腔鏡下左腎根治性切除術。術后病理：(左腎)梭形細胞惡性腫瘤伴壞死，侵及腎實質及腎周脂肪組織。免疫組化：AE1/AE3核旁點狀(+)、CK7(+)、CD10(+)、FN(+)、Ki67(+)、CK5/6(-)、P63(-)、CD34(-)、SMA(-)，符合腎臟肉瘤樣癌伴壞死。腎門血管及輸尿管未見顯著變化，腫瘤組織病理見圖1B。患者術后行正電子發射斷層顯像(positron emission tomography，PET-CT)檢查未見轉移灶，予以出院。術后2個月患者自訴左腰部腫脹不適，門診檢查CT(圖1C)提示左側腎區腫塊，考慮復發。

病例2，男性，73歲。因血尿半月，左腰痛1周，于2019年7月23日收入本院。入院后CT(圖2A)提示左腎中上占位，約7 cm×6 cm腫塊影，邊緣模糊，其內密度欠均勻，左腎盂及輸尿管受累。術前診斷：左腎腫瘤。患者于2019年7月30日行左腎根治性切除術。術后病理：(左腎)惡性腫瘤伴壞死，累及腎周脂肪組織。免疫組化：AE1/AE3(點狀+)、CK8/18(點狀+)、CD34(血管+)、CD10(小灶+)、CAIX(小灶+)、PAX-8(+)、Vimentin(+)、Ki87(+)，傾向肉瘤樣癌；腎門血管、輸尿管切緣未見累及。腫瘤組織病理見圖2B。患者術后行PET-CT檢查提示右肺中葉結節伴氟脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，FDG)代謝增高，傾向轉移；右上胸膜結節狀增厚伴FDG代謝增高，傾向轉移(圖2C)。患者術后隨訪觀察半年死亡。

A：左腎占位CT；B：腫瘤組織病理圖(HE，×400)；C：左腎占位術后復發CT。

A：左腎占位CT； B：腫瘤組織病理圖(HE，×400)；C：右肺轉移灶PET-CT。

1.2 基因檢測方法對2例SRCC患者的術后病理組織標本進行基因檢測，取常規石蠟病理切片，基于二代高通量測序平臺，采用目標區域捕獲技術，一次性平行檢測約700余個與腫瘤發生發展相關的基因，并通過比對分析得到基因的點突變、插入、缺失、拷貝數變化、結構變異等多種信息。測序平臺為Illumina平臺，平均測序深度為2 000倍，覆蓋度98.77%。

2 結 果

2.1 基因檢測結果病例1基因變異為TSC1失活突變，對mTOR抑制劑依維莫司、替西羅莫司敏感；免疫治療檢測分析為低微衛星不穩定，對免疫治療應答較低，對PD-1/PD-L1抗體不敏感。病例2基因變異為HRAS點突變，對RAF小分子抑制劑索拉非尼敏感；免疫治療檢測分析為高微衛星不穩定，對免疫治療有較好的應答，對PD-1/PD-L1抗體敏感，帕博利珠單抗可能治療效果較好。

2.2 用藥及生存隨訪病例1患者予以依維莫司口服治療，每日1次，每次1粒10 mg，并檢測血藥濃度在正常值范圍內，患者病情平穩，常規腫瘤、生化指標正常，1年后仍在隨訪觀察中。病例2患者予以帕博利珠單抗注射的PD1治療，隨訪觀察半年后因腫瘤多發轉移、多器官功能衰竭死亡。

3 討 論

SRCC是一種罕見的腎腫瘤，是伴有多形性未分化肉瘤樣改變的癌[4]。肉瘤樣變是指在腎細胞癌范圍內組織形態學變化類似于肉瘤，有較高的細胞異型性[5]。SRCC在所有腎細胞癌中發生率為1%～8%，一旦發生肉瘤樣變，細胞分裂活性、局部浸潤性、轉移性都會明顯提高[6]。臨床上對于這類罕見病，接觸和學習較少、認識有限，我們通過分析肉瘤樣癌的病例資料，結合基因檢測結果，加深對SRCC的學習了解，提供個體化的診療方案。

在已有的報道中，SRCC患者平均年齡為56～64歲，以男性多見，腰痛和血尿為最常見的癥狀[7]，都與本研究病例的臨床表現相符。SRCC患者預后差，在確定診斷后患者生存時間中位數只有4～9個月。本研究病例2患者在術后PET-CT檢查即發現遠處轉移并于半年內死亡，證實了SRCC的惡性程度高和進展迅速。SRCC在影像學上與典型腎癌類似，CT檢查常見為腎實質內巨大不規則軟組織團塊影，增強后呈不均質強化，一般術前得不到正確的診斷[8]。SRCC的確診依賴于術后的病理學和免疫組化檢查。病理組織學肉瘤樣組織細胞異型性明顯，核分裂活躍，肉瘤樣癌的間質常由交織束狀排列的梭形細胞構成[9]。

SRCC對放、化療均不敏感，腎根治性切除術仍是主要的治療手段。目前無臨床用藥指南規定靶向藥物可用于SRCC。我們運用基因檢測對SRCC的后續治療提供依據。基因檢測分析2例患者均有基因的失活突變。病例1有TSC1失活突變，TSC1為抑癌基因，TSC1失活后無法抑制mTOR，促使腫瘤發生[10-11]。依維莫司是mTOR的抑制劑，美國臨床腫瘤學會認為部分mTOR、TSC1和TSC2突變的晚期腎癌患者，采用依維莫司治療可取得不錯的效果[12]。因此我們給予病例1患者依維莫司口服治療，在隨訪的1年中患者病情穩定，生存期長于常規報道，療效滿意。病例2有HRAS點突變，HRAS屬于Ras癌基因，治療集中在其信號通路下游的RAF小分子抑制劑(比如索拉非尼)[13-14]，但針對SRCC具體療效未見有臨床報道[15]，因此我們對病例2未予以索拉非尼治療。基因檢測不僅提示突變基因，也能提示免疫應答結果。基因檢測提示病例2患者的免疫分析為高微衛星不穩定，可能對免疫治療有較好的應答。微衛星是遍布于人類基因組中的短串聯重復序列，腫瘤組織的微衛星因為重復序列的插入或缺失改變，叫做微衛星不穩定性[16]。NCCN指南認為帕博利珠單抗可用于治療高微衛星不穩定的成人或兒童實體瘤[17]。因此我們對病例2患者采取了帕博利珠單抗注射的PD1治療，但患者于治療半年后因多器官功能衰竭死亡，是否能延長患者生存期仍需進一步的研究。

SRCC在臨床上少見，查閱文獻通常只有個案報道[18]，治療無明確診療指南，造成我們對其認識不足。基因檢測能對SRCC的突變基因和免疫治療藥物有所了解，為治療該疾病提供了方案。最新研究認為利用PD-1/PD-L1抗體為靶點的免疫治療是治療SRCC的潛在方法[19]，同時基因檢測為PD-1治療提供了依據。2016年法國國家癌癥研究所進行了一項基因檢測對于肉瘤臨床效果的多中心、觀察性研究，專家們認為應強制進行分子遺傳學檢測，以提高肉瘤的診斷準確性和適當的臨床管理[20]。我們認為，在臨床上對于SRCC這樣的罕見病，通過基因檢測的方法為患者提供個體化的診療方案，值得合理地研究運用。