血液參數校正的前列腺特異性抗原在前列腺癌早期診斷中的價值

張 鵬，楊中華，鄭 航

(武漢大學中南醫院泌尿外科，湖北武漢 430071)

前列腺癌(prostate cancer，PC)是歐美國家成年男性最常見的惡性腫瘤，也是導致男性死亡的第二大腫瘤，隨著我國經濟的發展和人們生活方式的改變，PC在我國發病率和死亡率逐年上升[1]。然而部分早期PC患者臨床癥狀無明顯特異性，常在接受良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)手術或膀胱癌根治手術后的病理檢查中發現，稱為偶發前列腺癌(identical prostate cancer，iPC)[2]。作為PC篩查和預后評估的重要指標，血清前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)作為前列腺器官特異性生物標志物，在PC、BPH和前列腺炎等疾病中都可能升高。雖然PSA較直腸指診和經直腸前列腺超聲檢查具有更好的陽性預測值，但我國男性PSA水平與PC風險的相關性明顯低于西方國家男性[3]。因此，尋找經濟、便捷且具有更高效能的檢測指標，對我國PC患者的早期診斷具有重要意義。

在臨床實踐中，血清總PSA(total PSA，tPSA)的正常上限為4.0 ng/mL，當tPSA在4～10 ng/mL時，游離PSA(free PSA，fPSA)與PC的發生呈負相關，fPSA與tPSA比值(f/tPSA)在一定程度上可提高腫瘤檢出率[4]。此外，tPSA與前列腺體積的比值即前列腺特異抗原密度(prostate-specific antigen density，PSAD)和PC風險正相關，是穿刺活檢病例選擇和患者隨訪的輔助評估指標[5]。國外一項研究發現，約6.4%的患者在接受BPH手術后病理檢查提示為PC，因此PSA作為PC篩查的標志物存在特異性不高的局限性[2]。部分學者認為，通過血液或尿液中的生物指標對PSA值進行校正可能有助于提高其診斷的特異性[6]。多項研究均顯示，機體的營養狀態能影響PSA檢測值，且一些反映營養狀況的指標與PC患者預后密切相關[7-8]。血紅蛋白(hemoglobin，Hb)和血清白蛋白(seralbumin，Alb)是血液中的主要蛋白成分，在一定程度上能反映人體的營養和免疫狀態，本研究擬使用這兩項指標對PSA進行校正，評估其對早期PC檢測效能的影響。

1 資料與方法

回顧性分析2015年1月至2019年12月期間武漢大學中南醫院泌尿外科住院的136例患者的臨床資料：其中入院后經前列腺13點系統穿刺活檢確診為PC的患者61例及入院診斷為BPH接受經尿道前列腺電切術(plasma kinetic resection of the prostate，PKRP)后病理確診為iPC者15例、BPH者60例。樣本納入條件：未經治療的初診患者，病史資料完整可靠，初始手術方式為“經尿道前列腺電切術”或“前列腺穿刺活檢術”，主要出院診斷為“前列腺惡性腫瘤”或“前列腺增生”，病理診斷為“前列腺腺癌”或“良性前列腺增生”。樣本排除因素：主要出院診斷為“前列腺惡性腫瘤史”“前列腺增生術后”“前列腺癌術后”“前列腺繼發惡性腫瘤”等；采血前接受導尿、直腸指診、膀胱鏡檢查等可能影響PSA檢測值的操作；存在可能導致Hb、Alb異常的其他系統性疾病或因素；術前血常規、血生化、前列腺腫瘤標志物樣本采集時間不一致或檢查結果資料不完整；患者僅接受緩解尿潴留的膀胱穿刺造瘺術等未能獲得病理診斷的治療方案；病理診斷為“前列腺小細胞癌”或“其他組織來源的腫瘤”等。

2 結 果

2.1 總體樣本的描述統計納入樣本總量136例，均為男性，患者年齡(72.54±7.93)歲，tPSA(25.37±54.30)ng/mL，f/tPSA 0.22±0.25，前列腺體積(47.38±31.02)mL，PSAD 0.58±1.22，Hb (132.80±14.94)g/L，Alb(38.89±3.98) g/L。

2.2 各組樣本檢測指標基線水平的總體比較BPH組、PC組、iPC組的年齡、前列腺體積、Hb和Alb基線水平差異均無統計學意義(P>0.05)，而tPSA、f/tPSA、PSAD、tPSA/Hb和tPSA/Alb的差異均有統計學意義(P<0.000 1)。

表1 良性前列腺增生組、前列腺癌組、偶發前列腺癌組各檢測指標描述統計

2.3 各檢測指標水平的組間比較將總體檢驗有統計學差異的5個指標進一步進行兩兩組間比較，結果顯示iPC組與BPH組間5個指標差異均無統計學意義(P>0.05)；而PC組與iPC組、BPH組tPSA、PSAD、tPSA/Hb、tPSA/Alb 4個指標差異均有統計學意義(P<0.01)，PC組和iPC組之間tPSA/Alb(P<0.001)的差異較PSAD、tPSA、tPSA/Hb(P<0.01)更為顯著；f/tPSA僅在PC組和BPH組之間差異均有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 tPSA、f/tPSA、PSAD、tPSA/Hb、tPSA/Alb水平的組間比較(校正P值)

3 討 論

研究發現，地域及人種是影響iPC臨床特征和檢出率的重要因素，西方國家患者的檢出率及惡性程度均明顯高于亞洲國家[9]。既往研究顯示，經尿道前列腺切除術(transurethral resection of prostate，TURP)或鈥激光前列腺剜除術(holmium laser enucleation of the prostate，HoLEP)術后出現iPC的危險因素包括高齡、術前較高的PSA值和小體積前列腺[10-11]。時至20世紀80年代，隨著TURP技術的普及，約半數早期PC是通過TURP術后病理檢查意外發現，因此PSA對于PC篩查的效能備受爭議[12]。雖然目前PSA的地位和價值尚無法替代，特別是在經濟欠發達的國家和地區，但是學界尋找優化PC早期診斷標志物的工作從未停止。以PSA為基礎的某些衍生物，如與α-抗糜蛋白酶形成的復合物(PSA-ACT)和α2巨球蛋白形成的復合物(PSA-α2M)對iPC的預測價值正日益顯現[13]。然而，這些指標因在可及性和檢測成本等方面的局限性并未在臨床工作中被廣泛應用。

在日常PC早期篩查中，可及性、性價比和檢測效能高的指標可能更具有普及和推廣價值。如前文所述，血液中某些反映機體營養狀況的指標能夠在一定程度上影響PSA的檢測值，推測使用相關血液參數對PSA進行校正有望提升腫瘤的檢出效能。已有研究發現，血清中葉酸和維生素A的水平與PSA檢測值呈負相關[14-15]。對于日常攝入更多糖分和蛋白質的人群，血清PSA水平亦隨之升高[16-17]。而當肝纖維化導致肝臟功能減弱時，血清PSA水平降低[18]。此外，在機體活動后，血液中的白細胞水平也能夠影響PSA值[19]。雖然這些血液參數指標能對PSA的檢測值產生一定程度的影響，但它們具有穩定性欠佳(如血糖、白細胞)、代表性不足和檢測成本高(如葉酸和維生素A)的局限性。一項橫跨1988年至2006年的多中心研究發現，PC患者血清PSA值隨血容量的增加而降低[20]。這些都提示血液參數能夠改變PSA檢測值進而影響對腫瘤的檢出效能，尤其是在低PSA值的患者中。而血紅蛋白和白蛋白分別是血常規和血生化檢查中直接反映身體營養狀況和間接反映血容量的常用指標，具有穩定性高、可重復性好和檢測成本低的優勢，因此本研究選用這兩項指標對PSA進行校正。

我們的研究顯示，在各組患者年齡、前列腺體積、Hb和Alb基線水平一致的情況下，tPSA、f/tPSA、PSAD、tPSA/Hb和tPSA/Alb均無法有效鑒別BPH和iPC。但tPSA、PSAD、tPSA/Hb和tPSA/Alb對BPH和PC均有極高的鑒別效能(P<0.000 1)，而f/tPSA鑒別效能相對較弱(P<0.01)。如前所述，f/tPSA主要在tPSA檢測值為4～10 ng/mL時可能在一定程度上提高腫瘤的檢出率，且該指標的敏感性、特異性和適用條件尚存爭議[21]。值得注意的是，在對電切術后iPC患者和術前穿刺活檢確診PC患者的比較中，tPSA/Alb顯示出最高的鑒別效能(P<0.001)，依次優于PSAD、tPSA和tPSA/Hb(P均<0.01)，這也在一定程度上印證了前文所述肝功能和蛋白攝入對PSA值產生的影響[17-18]。

一般認為，對于預期壽命較長、腫瘤分化較差的iPC患者推薦行根治性前列腺切除術；對于預期壽命有限、無法耐受根治手術潛在并發癥、PSA水平較低、腫瘤分化較好的TURP術后iPC患者可以考慮進行主動監測[22]。雖然存在樣本量較少的局限性，但是我們的研究初步顯示，血清白蛋白校正的PSA相較于單一PSA可能對iPC有著更高的檢測效能，有望在PC早期診斷中作為一項“物美價廉”的指標，相關大樣本多中心臨床研究值得進一步開展。