慢性神經病理性疼痛 *

一、神經病理性疼痛的背景

軀體感覺神經系統受損或病變不僅會導致功能障礙，還會增加疼痛敏感性或引起自發性疼痛。神經病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 通常是慢性的，即疼痛持續存在或反復發作。多種累及外周或中樞神經系統的疾病都有可能誘發神經病理性疼痛，例如一些代謝性疾病（如糖尿病性神經病變）、神經退行性病變、自身免疫或血管疾病、腫瘤、感染、中毒、創傷、遺傳性疾病，也可能源于未查明的神經病變（如特發性神經病變）。在這些情況下，引起痛覺過敏和自發性疼痛的機制復雜，且與潛在疾病之間的關系常常不清楚。另一方面，臨床上通常依據疼痛表型的差異來區分不同的疼痛綜合征。神經生理學方面的研究可幫助闡釋疼痛機制，例如軀體感覺神經興奮性增加或內源性鎮痛通路發生改變。由于現階段缺少合適的無創性檢查方法，通常無法進一步探究疼痛產生的原因。盡管利用影像學和感覺定量檢測等手段可以幫助揭示病人產生疼痛時一些重要的病理生理因素，但目前對神經病理性疼痛機制的認識大多基于動物模型研究。

慢性神經病理性疼痛 (chronic neuropathic pain,CNP) 是全球疾病負擔的重要組成部分，在普通人群中的患病率為 6.9%～10%，且某一特定神經系統疾病的疼痛程度變化多樣，疼痛可為某種疾病的主要或唯一表現形式（如帶狀皰疹后神經痛）。在患有同一疾病的病人中，也可能只有部分病人出現疼痛癥狀（如化療導致的周圍神經病變）。甚至由同一種原因引起的神經病理性疼痛，癥狀和體征也不盡相同。但神經病理性疼痛一旦出現，通常會給病人帶來極大痛苦并造成功能障礙。治療神經病理性疼痛充滿挑戰，藥物治療雖是一線治療方式，但在許多病人中療效卻不盡如人意。

對于疑似神經病理性疼痛的診斷，需要進行詳細的檢查以確定疼痛是否起源于神經系統。疼痛區域應與受損或病變的軀體感覺神經支配區相對應。即使疼痛區域與神經支配區域不完全對應（如疼痛不在受累的外周神經或神經根支配的整個區域發生，或疼痛不在中樞神經損傷或病變對應的軀體區域發生，或疼痛區域超出受累神經支配的區域），也應從神經解剖學的角度辨識出疼痛和潛在病因的關系。疼痛分布區的感覺異常能夠增加診斷的準確性，這些體征提示可能患感覺障礙、對正常疼痛刺激的過度反應（痛覺過敏hyperalgesia）或對無痛刺激的過度反應（痛覺超敏allodynia）。神經病理性疼痛的診斷還需要明確神經受損的原因，例如通過神經生理學檢查明確外周神經病變或通過影像學檢查顯示脊髓損傷后軀體感覺神經是否受累情況。其他需要接受特定的治療方式，包括藥物治療和非藥物治療。高級別和中級別證據顯示加巴噴丁、普瑞巴林、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，以及三環類抗抑郁藥可作為治療神經病理性疼痛的首選藥物。利多卡因或辣椒素貼劑、皮下注射肉毒毒素可作為局部治療的選擇。若上述藥物無效，阿片類藥物應作為替代治療藥物，其不良反應的風險較低。非甾體消炎鎮痛藥通常對神經病理性疼痛無明顯療效。亟待在臨床診斷分類中對神經病理性疼痛進行詳盡的表述，以滿足臨床評估和治療的需要。

二、ICD-10 版本的缺點和新分類的必要性

目前在臨床上迫切需要一個系統化的神經病理性疼痛分類。迄今為止，國際頭痛疾病分類 (International Classification of Headache Disorders, ICHD)是對神經病理性疼痛唯一的系統性疾病分類，但也只局限于腦神經損傷和神經痛。

ICD-10 只提及了少數神經病理性疼痛，其中包括三叉神經痛(G50.0)、帶狀皰疹后神經痛(G53.0* B02.2?)和幻肢痛 (G54.6)。盡管胸神經根更容易受到帶狀皰疹感染的影響，但在ICD-10 中只提及了三叉神經帶狀皰疹后神經痛。以疼痛的癥狀或體征為特點的遺傳性神經病在 ICD-10 中未被列出或正確分類。例如紅斑性肢痛癥，因其疼痛伴有皮膚紅斑，被歸類為一種外周血管疾病。這種遺傳變異性疾病其主要癥狀為劇烈的疼痛，而不是出現紅斑，這一點在ICD-10 中沒有明確指出。

ICD-10 過于煩瑣，并且對相關臨床情況的覆蓋或不完整，或不準確，這些都增加了慢性疼痛被低估的風險，對臨床醫師、醫院和健康服務產生了不利的影響。對慢性疼痛的低估導致醫療保險資源不合理分配，影響了社會醫療公共衛生方針政策的制定。當前北美地區阿片類藥物濫用現狀也表明，可靠的慢性疼痛分類對監測癌痛和非癌痛（包括神經病理性疼痛）管理中鎮痛藥物的安全有效使用十分重要。

三、IASP 特別工作組ICD 分類倡議

IASP 特別工作組與WHO 代表密切合作，在ICD-11 中對慢性疼痛綜合征進行了專門分類，將慢性疼痛定義為持續或反復發作超過3 個月的疼痛。如前所述，神經病理性疼痛依據外周或中樞神經系統疾病可分為兩個大類，即慢性周圍神經病理性疼痛 (chronic peripheral neuropathic pain, CPNP)和慢性中樞神經病理性疼痛(chronic central neuropathic pain,CCNP)。分類中未明確列出的疾病將被列為其余類別。在起草和編輯神經病理性疼痛中每個疾病的定義以及詳細的內容模型時，IASP 特別工作組與神經病理性疼痛興趣小組分類委員會進行了交流協商。內容模型在澳大利亞、德國、日本和挪威進行了初步實地測試，修訂后的模型將進一步接受WHO 主導的實地測試。總體上，診斷標準的實用性和特異性都較高。WHO 于2018 年6 月發布了準備執行的ICD-11 版本，并在2019 年 1 月和 5 月分別向WHO執行委員會和世界衛生大會提交了完整的修訂本。預計從2022 年起將根據 ICD-11 報告衛生統計資料。

四、慢性神經病理性疼痛的分類

有些神經病理性疼痛由于其癥狀獨特，在疼痛持續時間未滿3 個月時就可以做出明確診斷。例如三叉神經痛，其特征為疼痛發生在第Ⅴ顱神經的一個或多個分支區域，疼痛會突然發作，機械刺激或口面部活動會誘發疼痛。盡管疼痛緩解期長短不一，但不會完全消失。同樣，2 型糖尿病引起的糖尿病周圍神經病變相關性疼痛和脊髓損傷后疼痛也為持續性疼痛，不需要等到疼痛持續 3 個月以后才做出診斷。盡管如此，由于缺乏區分急性疼痛和慢性疼痛的確切指標，很多研究仍然將疼痛時間是否超過3 個月納入臨床鎮痛試驗研究對象的選擇標準。

新的分類方法將神經病理性疼痛分為外周來源和中樞來源的疼痛，其中包含了9 種常見的持續性或反復性疼痛疾病（見圖1，獲取表格形式可訪問http://links.lww.com/PAIN/A658）。以下將介紹這些疾病的簡要定義，這些定義是ICD-11“基礎層”(foundation layer)中更為詳細的內容模型中的一部分。模型為疑似神經病理性疼痛的病例提供了一個最低的診斷標準。同時還添加了代表疼痛嚴重程度（包括疼痛程度、痛苦感知和身體功能）、時間特性、心理和社會因素的擴展編碼，并與國際功能分類 (International Classification of Functioning,ICF) 聯系起來。

圖1 ICD-11 慢性神經病理性疼痛的分類

慢性神經病理性疼痛(CNP)：是指由軀體感覺神經系統損傷或疾病所引起的慢性疼痛。疼痛可為自發性或誘發性，表現為痛覺過敏或痛覺超敏。確診為CNP 需要有神經系統損傷或疾病的病史，且疼痛位置具有神經解剖學的分布合理性。提示軀體感覺神經系統參與的陰性感覺癥狀或體征（如感覺下降或消失）和陽性感覺癥狀或體征（如痛覺超敏或痛覺過敏）必須與受累神經結構的支配區域相對應。此標準適用于所有CNP 的診斷。

（1）慢性周圍神經病理性疼痛(CPNP)：是指由于外周感覺神經系統損傷或疾病而導致的慢性疼痛。

三叉神經痛 (trigeminal neuralgia, TN)：是指源于三叉神經的單分支或多分支的口面部神經病理性疼痛。這種疼痛由無害刺激誘發，具有反復性、突發突止的特點。病人通常會將這種痛感形容為電擊樣、射擊樣或針刺樣。部分病人表現為持續性的疼痛間歇樣發作。診斷中包括特發性三叉神經痛，典型三叉神經痛（血管壓迫三叉神經引起），繼發性三叉神經痛（橋小腦角腫瘤、囊腫或多發性硬化癥引起）。

其他慢性神經病理性疼痛的詳細內容模型需包括病因學闡述。

（2）生產管控集成化，建立一體化集成化的全流程的數字化管理體系，并與智能硬件進行集成，實現產品生命周期管理（PLM）、企業資源計劃（ERP）、制造執行系統（MES）、供應鏈管理（SCM）和智能機器聯網等系統和硬件的數據集成和整合，達成快速響應市場的網絡化協同制造體系，實現在客戶定制化需求下達按需按時按量的規模化生產。

周圍神經損傷后的慢性神經病理性疼痛(chronic neuropathic pain after peripheral nerve injury, CNP-pni)：是指外周神經損傷后產生的持續性或復發性疼痛。有明確的神經創傷病史，疼痛發作與創傷發生有明確的時間關聯，以及疼痛在受累周圍神經支配區域是必要條件。陰性和陽性感覺癥狀或體征必須與受累神經支配區域相對應。神經瘤的產生也可以導致病變位置疼痛。CNP-pni 的診斷也歸屬于術后或創傷后疼痛 (postsurgical and posttraumatic pain) 的分類中，與ICD-11 中提出的“多母級” (multiple parenting) 概念保持一致（見圖1）。這種分類方式讓用于診斷的內容模板處于ICD-11 的基礎層，在各類分級中就可以多次引用相同的內容模板，避免了重復診斷。

痛性多發神經病變 (painful polyneuropathy, PP)：是指由代謝性疾病、免疫性疾病、家族性或遺傳性疾病、環境暴露或中毒以及神經毒性藥物所致的多發神經病變引起的慢性疼痛。一些病因不詳的多發神經病變也會伴有慢性疼痛。疼痛可為神經病變的最初癥狀，也可能在疾病發展過程中產生。陰性和陽性感覺癥狀或體征必須與多發神經病變的解剖分布區域相對應。化療引起的周圍神經病變作為一種痛性多發性神經病變，也歸屬于慢性癌性相關疼痛的分類中。

帶狀皰疹后神經痛 (postherpetic neuralgia, PHN)：是指從帶狀皰疹發生或被治愈后持續3 個月以上的疼痛。常發生在三叉神經第一支（眼支）分布區或胸部皮區，可以是皮疹相關的急性疼痛的延續，也可無痛間歇期后發生。陰性和陽性的感覺癥狀或體征必須與受累的顱神經支配區域或外周皮區相匹配。

痛性神經根病變 (painful radiculopathy, PR)：慢性痛性神經根病變 (chronic painful radiculopathy,CPR) 是指由頸、胸、腰、骶神經根損傷或疾病導致的持續性或間歇性疼痛。包括韌帶和椎間盤在內的脊柱退行性改變是CPR 最常見的致病因素。也可由創傷、腫瘤、瘤性腦膜炎、感染、出血、缺血、糖尿病、風濕性關節炎或醫源性創傷（如藥物注射治療或手術）所致。疼痛出現在受累皮區是診斷的必要條件。疼痛可自發性出現，但在采取或維持某個姿勢或活動時可以加重或誘發疼痛。陰性和陽性感覺癥狀或體征必須與受累神經根支配區域對應。與神經根痛相關的肌肉骨骼疼痛應單獨分類。

其他明確或未明確的慢性周圍神經病理性疼痛 (other specified and unspecified chronic peripheral neuropathic pain)：ICD-11 為一些未被疾病列表所覆蓋的慢性周圍神經病理性疼痛保留了編碼，例如由腕管綜合征所導致的慢性神經病理性疼痛。疾病分類中增加未明確分類，可以將那些因為信息不足而無法進行準確診斷的情況進行整合。

（2）慢性中樞神經病理性疼痛(CCNP)：是指由于中樞軀體感覺神經系統損傷或疾病所引起的慢性疼痛。

脊髓損傷相關的慢性中樞神經病理性疼痛(chronic central neuropathic pain associated with spinal cord injury, CCNP-sci)：是指由脊髓軀體感覺通路損傷或疾病引起的慢性疼痛。脊髓損傷包括外力或疾病過程引起的脊髓功能損害。疼痛可為自發性或誘發性，并表現為痛覺過敏或痛覺超敏。診斷為脊髓損傷相關慢性中樞神經病理性疼痛需要有脊髓損傷或疾病的相關病史，疼痛和伴隨的感覺障礙需發生在受損區域水平或以下皮區。這種原因導致的中樞神經病理性疼痛同樣被包含在慢性術后或創傷后疼痛這一分類中。

腦損傷相關的慢性中樞神經病理性疼痛 (chronic central neuropathic pain associated with brain injury,CCNP-bi)：是指由軀體感覺皮層、與之相連接的腦區連接或相關的神經通路損傷或病變引起的慢性疼痛。有明確的腦外傷病史，疼痛發作與創傷發生的時間關系明確，以及疼痛在受累神經支配區域是確診為CCNP-bi 的必要條件。陰性或陽性感覺癥狀必須體現在與損傷腦區所對應的身體區域。此類慢性疼痛也被列入慢性術后或創傷后疼痛這一分類中。

慢性卒中后中樞性疼痛 (chronic central poststroke pain, CCPSP)：是由大腦或腦干缺血或出血引起。疼痛可為自發性或誘發性，表現為痛覺過敏或痛覺超敏。診斷為卒中后中樞性疼痛應需病人有卒中病史，且疼痛部位與因卒中導致的中樞神經系統受累區域對應。

多發性硬化導致的慢性中樞神經病理性疼痛(chronic central neuropathic pain caused by multiple sclerosis, CCNP-ms)：是由軀體感覺皮層或其傳導通路的損傷所致。疼痛可為自發性或誘發性，表現為痛覺過敏或痛覺超敏。診斷為該類疼痛需病人有多發性硬化的病史，且疼痛位置與受損神經解剖區域對應。陰性或陽性感覺癥狀必須體現在與損傷腦區所對應的身體區域。如果疼痛主要與肌強直有關，應將其歸類于肌肉骨骼疼痛。

其他明確或未明確的慢性中樞神經病理性疼痛(other specified and unspecified chronic central neuropathic pain)：其余類別可用于其他明確或未明確的慢性中樞神經病理性疼痛。

五、討論

神經病理性疼痛常常會在原發疾病痊愈后持續存在（如帶狀皰疹后神經痛）。將潛在病因的編碼與單純的神經病理性疼痛診斷相結合的優點在于區分需要治療疼痛的病人和雖然患有相同神經疾病但沒有產生疼痛的病人。神經病學診斷能夠指導治療引起疼痛的疾病，而神經病理性疼痛的診斷能幫助醫師對病人進行恰當的治療和管理。與ICD-10 不同，完整版ICD-11 慢性神經病理性疼痛的編碼將更加簡潔，并將其嵌入到慢性疼痛的系統性分類中。ICD-11 將涵蓋流行病學中常見的疾病，依據參考文獻和相關研究提供明確的診斷標準，提高診斷的準確率。

ICD-11 中還增加了在神經病理性疼痛中列出的疼痛情況在其他的“母級”類別中的交叉引用。例如，化療引起的痛性多發神經病變也被分類在慢性癌痛中，截肢后疼痛也被分類在術后或創傷后疼痛中。ICD-11 中的交叉引用有助于將疼痛編碼到最適合的治療分類中。

本次ICD-11 神經病理性疼痛的分類是基于將這一重要的疼痛分類與其他六大疼痛分類（如肌肉骨骼痛、內臟痛）的篇幅長度相平衡的產物。未在分類中明確列出的疾病被納入“其他明確的慢性周圍神經病理性疼痛”或“其他明確的慢性中樞神經病理性疼痛”中。

六、結論

本文中神經病理性疼痛的分類是對常見疼痛性神經病學疾病的第一個系統性分類，也是迄今為止最全面的分類。完整版的內容描述中包括了精確的診斷標準和參考文獻，以盡量減少歧義。這些規范與神經病理性疼痛診斷的臨床實踐和研究證據分級體系相匹配，為診斷編碼的分類、健康服務的分配和流行病學數據的收集提供有力幫助。明確的定義，加上對疾病詳盡完善的評估有助于臨床上診斷慢性神經病理性疼痛，使臨床試驗的納入標準更加明確，進一步促進研究成果向醫療實踐的轉化。

（Scholz J, Finnerup NB, Attal N,et al. The IASP classification of chronic pain for ICD-11: Chronic neuropathic pain. Pain,2019, 160:53-59. ）

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