緊張型頭痛的藥物治療*

杜昕欣 周 蘭 盧澤堂 宋天琦 郭繼東△

（1 北華大學神經病學系，吉林 132013；2 北華大學附屬醫院神內一科，吉林 132011）

根據最新全球疾病負擔研究，頭痛（主要為緊張型頭痛和偏頭痛）已經成為非致命性健康損害的第二大原因[1]。同時頭痛也是神經內科門診的最常見就診癥狀[2]。緊張型頭痛為臨床最常見的原發性頭痛，約占頭痛病人的 70% ～ 80%，我國年患病率約為32.5%[3]，在全球范圍內患病率為42%[4]。典型癥狀是雙側壓迫性頭痛，雖然常規體力活動不會加劇頭痛，但是慢性化以后致殘率較高，同時可能合并焦慮、抑郁、睡眠障礙等共病[5]，嚴重降低病人與健康相關的生活質量[6]。然而，緊張型頭痛的正確診斷率尚不理想，一項全國流行病學調查研究顯示，僅5.6%緊張型頭痛病人曾被正確診斷[7]，導致大多數病人無法得到正確的治療。目前我國原發性頭痛病人對治療的重視程度不夠，53.4%的頭痛病人選擇自行治療[8]，這可能會延誤最佳治療時機。因此，除了熟悉緊張型頭痛的診斷要點、提高診斷正確率外，也應該熟悉其治療原則。本文現將緊張型頭痛的藥物治療進展綜述如下。

一、緊張型頭痛診斷

根據國際頭痛協會(International Headache Society, IHS)發布的診斷標準[9]，緊張型頭痛可根據發作頻率分為偶發性緊張型頭痛、頻發性緊張型頭痛和慢性緊張型頭痛。其中每一類還可細分為伴或不伴有顱周肌肉壓痛的緊張型頭痛。偶發性緊張型頭痛病人平均每月頭痛發作不到1 天，至少發作10 次以上；頻發性緊張型頭痛病人每月頭痛發作多于1 天少于15 天，至少發作10 次，至少3 個月以上；慢性緊張型頭痛病人每個月頭痛發作15 天以上，3個月以上。偶發性和頻發性緊張型頭痛病人頭痛持續時間為30 分鐘至7 天；慢性緊張型頭痛病人頭痛持續數小時或呈持續性。疼痛特點包括以下兩個條件：具有壓迫或緊縮性質的疼痛；疼痛一般為雙側局限性；輕至中度疼痛；不會妨礙日?；顒?，以及不會因為日常活動而加劇疼痛。這些標準還要求包括以下兩種情況：沒有惡心或嘔吐；沒有畏光和恐聲，或只存在其中一種。

緊張型頭痛病人經常將頭痛描述為壓迫性疼痛，感覺“像戴了一頂很緊的帽子”。每次發作頭痛強度有所不同，易受多因素影響，包括運動水平、壓力和其他因素，情緒或心理方面也可能會增加疼痛程度。

二、非藥物治療

所有緊張型頭痛病人都應考慮非藥物治療，尤其是對藥物不耐受的病人或孕婦。目前非藥物治療主要包括心理行為治療（如肌電生物反饋、放松訓練、認知行為療法）、針灸和物理治療等，廣泛應用于頻發性和慢性緊張型頭痛治療。關于肌電生物反饋治療緊張型頭痛研究較多，一項薈萃分析[10]稱，肌電生物反饋與放松訓練聯合使用可使頭痛發作減少近50%，且病史越長的病人治療效果越好。Christiansen 等[11]研究發現認知行為療法聯合藥物治療在臨床實踐中治療緊張型頭痛效果良好，可降低頭痛強度，這與臨床實踐相符。另外，針灸對治療頻發性或慢性緊張型頭痛十分有效[12,13]。以手法治療為基礎的物理治療對減輕緊張型頭痛病人疼痛強度及改善病人生活質量方面有積極效果[14]。最近一項薈萃分析認為針對枕下區的物理治療對緊張型頭痛有較好療效，可以減輕病人頭痛強度并改善病人頸椎活動度[15]。然而非藥物治療也存在缺陷，其方法相對耗時，并且需要病人有較高依從性，目前關于緊張型頭痛非藥物治療療效確定性及機制尚需要更多理論依據，未來對緊張型頭痛非藥物治療應進行更多研究，探明療效確切性和作用機制。

三、藥物治療

1. 急性期治療

歐洲神經學會聯盟 (the European Federation of Neurological Societies, EFNS) 指南建議將非甾體消炎鎮痛藥作為緊張型頭痛急性發作對癥治療首選藥物[16]。由于布洛芬(400 mg)對胃腸道不良反應較少，是目前首選的非甾體消炎鎮痛藥，布洛芬可以緩解頭痛程度，但2 小時內完全被緩解率卻較低[17]。阿司匹林是非甾體消炎鎮痛藥典型代表，經常被用來治療各種輕度至中度疼痛。一系列研究證據表明，阿司匹林(500 ～1000 mg)治療緊張型頭痛急性發作明顯優于安慰劑[18]。且阿司匹林單一用藥比其他非甾體消炎鎮痛藥單獨使用治療效果更好。對于頻發性緊張型頭痛病人，對乙酰氨基酚(1000 mg)在2 小時內減少疼痛程度效果比較明顯[19]，酮洛芬(25 mg)雖然在2 小時內減輕了病人疼痛程度，但緩解頭痛效果較對乙酰氨基酚差[20]。Prior 等[21]研究發現萘普生(375 mg)在緩解頭痛方面優于安慰劑。多項數據表明，非甾體消炎鎮痛藥是治療緊張型頭痛急性發作首選藥物，治療效果毋庸置疑。然而，僅30%病人服藥后疼痛完全緩解[22]，尚未達到理想治療效果，這就需要我們進一步研究探索，通過更多臨床實踐尋找最佳治療手段，以達到更好的治療效果。

醫師和病人都需要對緊張型頭痛治療方法有更多認識和了解，警惕過度使用非甾體消炎鎮痛藥，避免因過度使用此類藥物而誘發藥物過量性頭痛。朱玉飛等[23]關于310 名緊張型頭痛病人的研究中發現38.4%的慢性緊張型頭痛病人有藥物過度使用史，說明慢性緊張型頭痛和藥物過度使用性頭痛之間存在一定聯系，濫用藥物可能導致緊張型頭痛慢性化。因此，非甾體消炎鎮痛藥使用應該嚴格限制在每周2 ～3 天以內。結合臨床工作，急性期對癥用藥應該做到 “越少越好、點到為止”。

越來越多的研究證實聯合療法比單一療法更具療效，與單一療法治療劑量相比，藥物聯合治療降低單一藥物劑量，提高藥物療效。在一項基于藥房調查研究[24]中顯示，固定劑量阿司匹林(250 mg)、對乙酰氨基酚（200 mg 或250 mg）和咖啡因(50 mg)組合是最常用鎮痛藥，對緊張型頭痛急性發作治療有效。Diener 等[25]在一項基于1900 名緊張型頭痛病人的研究中得到相同的結果，阿司匹林、對乙酰氨基酚和咖啡因聯合治療緊張型頭痛療效及耐受性良好，在緩解頭痛方面明顯優于對乙酰氨基酚。一項來自大樣本緊張型頭痛臨床試驗[26]證據表明，咖啡因(130 mg)與非甾體消炎鎮痛藥（如阿司匹林、布洛芬）聯合使用比單獨使用非甾體消炎鎮痛藥療效顯著提高，且不良反應較短暫。但有研究指出，慢性每日頭痛與咖啡因聯合用藥的使用可能相關[27]。使用咖啡因聯合非甾體消炎鎮痛藥治療緊張型頭痛急性發作，是否存在更大濫用和依賴風險一直是一個爭論的主題，現在需要更多的研究來評估咖啡因劑量和臨床益處之間的關系?？Х纫蚵摵嫌盟幹委熅o張型頭痛優于常規用藥，但不良反應需進一步評估，故應只作為二線選擇。單一藥物治療效果不佳時，可考慮使用咖啡因聯合非甾體消炎鎮痛藥治療，增加藥物選擇范圍，提高治療效果。

綜上所述，治療緊張型頭痛急性發作首選非甾體消炎鎮痛藥，單一藥物不能緩解頭痛時可考慮咖啡因聯合非甾體消炎鎮痛藥，且在用藥時需密切關注用藥療效及不良反應，避免藥物過度使用性頭痛的發生。

2. 預防性治療

對于頻發性和慢性緊張型頭痛病人應考慮使用預防性藥物進行治療，可降低頭痛發作頻率，減輕頭痛嚴重程度。三環類抗抑郁藥是應用最廣泛的一線藥物。Palacios-Ce?a 等[28]關于173 名緊張型頭痛病人的研究表明，緊張型頭痛病人中頭痛頻率高、頭痛程度重、睡眠質量差或伴有抑郁者，應使用阿米替林預防性治療。三環類抗抑郁藥（尤其是阿米替林）可改善病人頭痛狀態，但癥狀改善需要與藥物不良反應進行權衡[29]。阿米替林一般在每晚睡前服用，初始劑量為25 mg，逐漸增加，直至病人感覺癥狀緩解或出現不良反應，維持劑量為75 mg，一般情況下，起始劑量的阿米替林對多數病人可以起到滿意療效[30]。

如病人服用治療劑量下的阿米替林維持4周后，還沒有緩解頭痛癥狀或出現嚴重不良反應，就應該考慮使用米氮平或文拉法辛。Bendtsen 等[31]的研究表明，米氮平(15～30 mg)對慢性緊張型頭痛病人療效與阿米替林相似，可將頭痛頻率和強度降低34%，且不良反應較少。賴豐贇[32]研究認為，米氮平起始劑量應為15 mg，逐漸增加劑量，有效劑量一般為15～45 mg。一項雙盲隨機對照試驗研究表明，小劑量米氮平(4.5 mg)和布洛芬(400 mg)聯合治療慢性緊張型頭痛無效，且慢性緊張型頭痛病人每天攝入布洛芬會在幾周后加重頭痛[33]。因此，為減少藥物過量性頭痛風險，進行預防性治療同時應避免每天使用非甾體消炎鎮痛藥。Zissis 等[34]研究表明文拉法辛(150 mg)可有效減少頭痛發作時間。鄭亞珂等[35]研究發現給予文拉法辛治療伴有焦慮或抑郁情緒的緊張型頭痛病人的有效率為82.4%。華美香等[36]給予文拉法辛聯合阿立哌唑治療緊張型頭痛，研究認為兩藥聯合使用對于伴有焦慮、抑郁情緒病人療效顯著。但臨床上對于文拉法辛治療緊張型頭痛的研究較少，尚需要更多研究來證明文拉法辛的療效。目前沒有明確證據證明加巴噴丁治療慢性緊張型頭痛的療效，但Przekop 等[37]關于青少年病人的研究認為加巴噴丁(300 mg)是青少年慢性緊張型頭痛預防性治療的可行選擇。肉毒素在一些原發性頭痛中有一定作用，但其在慢性緊張型頭痛中的作用尚未確定，似乎不是治療慢性緊張型頭痛的有效方法[38]。但Freund 等[39]對22 個相關對照試驗進行分析認為肉毒素在治療慢性緊張型頭痛方面是有效的，治療效果取決于注射方案和伴隨疾病。到目前為止，關于肉毒素治療慢性緊張型頭痛的研究規模較小，尚無法驗證其有效性。因此，考慮到更大的緊張型頭痛病人群體，有必要進行進一步研究。延長觀察時間并測試不同劑量肉毒素的多種注射方案，設計對照試驗以回答肉毒素在治療慢性緊張型頭痛方面的有效性問題。乙哌立松是一種中樞性肌肉松弛藥，國內近幾年應用較多，于生元等[40]研究發現伴有頸椎病及頸肌張力改變的緊張型頭痛病人使用乙哌立松后頭痛的程度及頸部肌肉的壓痛較治療前下降，且不良反應較輕。

近年來，國內對于治療緊張型頭痛聯合用藥有諸多嘗試。至今為止，已有很多臨床研究表明，使用阿米替林(50 mg) 聯合乙哌立松(50 mg)治療緊張型頭痛，比單獨使用阿米替林療效好，可減少病人頭痛發作頻率，減輕病人頭痛程度，縮短病人發作持續時間，提高病人生活質量[41]?？籽┈摰汝P于150 例緊張型頭痛病人的研究[42]表明阿米替林(25～50 mg) 聯合養血清腦顆粒(12 g)使用時，64.9%病人癥狀得到明顯改善。

對于緊張型頭痛的治療可考慮藥物治療聯合非藥物治療，多項研究表明聯合治療效果優于單獨使用藥物治療，汪光榮等[43]使用阿米替林聯合重復經顱磁刺激治療緊張型頭痛后發現，聯合治療不僅減輕病人疼痛程度，且對于病人伴有的焦慮、失眠等癥狀有所改善。朱軍等[44]研究發現針刺聯合加巴噴丁治療緊張型頭痛療效及安全性良好。但該研究觀察療程較短，仍需深入研究。

綜上所述，預防頻發性和慢性緊張型頭痛首選藥物為阿米替林。如病人對阿米替林沒有反應或不耐受，可以嘗試米氮平。為減少藥物過量性頭痛風險，在預防性藥物治療同時應避免每日使用鎮痛藥。預防性藥物治療在緊張型頭痛中療效通常是適中，可早期聯合非藥物治療，加強治療效果。

四、結語

本文主要論述了緊張型頭痛藥物治療。緊張型頭痛的治療原則包括非藥物治療和藥物治療，非藥物治療主要包括心理行為治療、針灸和物理治療；藥物治療包括急性期治療和預防性治療，急性發作首選非甾體消炎鎮痛藥，單一用藥治療不佳時可聯合咖啡因治療，需密切關注治療效果及不良反應；預防性用藥應該首選阿米替林，為促進病人康復，可聯合非藥物治療。治療緊張型頭痛目的是減少頭痛頻率、減輕頭痛程度和縮短持續時間，最大程度降低藥物不良反應。藥物選擇應根據病人頭痛發作頻率以及藥物安全性和有效性進行綜合考慮，針對不同病人給予不同治療方法。另外，不要局限于一種藥物，不同藥物聯合使用可能比單一藥物治療有更好療效。同時，適當聯合藥物治療和非藥物治療，也可以減少藥物不良反應，減少頭痛發作頻率。