血清ChE水平與重癥胰腺炎患者應激性高血糖的相關性及對預后的影響*

任平香,于大勇,王冬梅,盧 新,何立芳

1.唐山市豐潤區人民醫院內分泌科，河北唐山 064000;2.唐山市人民醫院內分泌科,河北唐山 063001

重癥胰腺炎具有復雜的臨床癥狀，常伴有嚴重的局部和全身并發癥，加重患者的身體和經濟負擔，其總體病死率為10.0%，若患者有嚴重并發癥，其死亡風險增加，病死率為36.0%～50.0%[1-3]。應激性高血糖是重癥胰腺炎的并發癥[4-5]。膽堿酯酶(ChE)是一類糖蛋白，主要存在于膽堿能神經末梢突觸間隙及血漿、肝、腎、腸中，ChE可通過“膽堿能抗炎途徑”參與炎性反應，其通過迷走神經傳遞的神經信號，以抑制外周炎癥細胞因子的釋放[6-7]。作為具有肽基順反異構酶活性的細胞內伴侶蛋白，ChE發揮多種生物學作用；如細胞內信號傳導，蛋白質運輸和其他蛋白質的活性調節[8-9]。在臨床實驗中，發現ChE水平與胰腺損害程度呈正相關關系[10]。因此，本研究擬探討血清ChE水平與重癥胰腺炎患者應激性高血糖的相關性及對預后的影響，為重癥胰腺炎患者應激性高血糖的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年7月至2017年9月于唐山市豐潤區人民醫院(下稱本院)就診的192例重癥胰腺炎患者為病例組，通過臨床癥狀(面色蒼白、冷汗、脈細、血壓下降、劇烈疼痛并向腰背部呈束帶狀放射；惡心、嘔吐、發熱、水電解質及酸堿失衡)、實驗室檢測結果(尿淀粉酶>500蘇氏單位/L，血清脂肪酶升高，血清鈣小于1.75 mmol/L)，X線檢查顯示腹部可見局限或廣泛性腸麻痹，小網膜囊內積液積氣，胰腺周圍有鈣化影，還可見膈肌抬高、胸腔積液，偶見盤狀肺不張，出現急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)時肺野呈“毛玻璃狀”，B超與CT顯示胰腺腫大輪廓確診。符合中華醫學會全國胰腺外科學術研討會2007年頒布的重癥急性胰腺炎診治指南[11]。并進行急性生理功能和慢性健康狀態Ⅱ(APACHEⅡ)評分。根據重癥胰腺炎患者是否有應激性高血糖分為胰腺炎組(100例)和胰腺炎高血糖組(92例)。另外，選擇同期本院門診體檢健康者87例為對照組。收集納入研究者的以下信息：入院時的年齡、性別、體質量指數(BMI)、血壓、病因及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血尿素氮(BUN)和血清肌酐(Scr)水平等。受試者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：伴器官衰竭；伴惡性腫瘤；妊娠期婦女。該研究方案經本院倫理委員會批準，按照赫爾辛基宣言中的原則進行。

1.2儀器與試劑 主要儀器包括AU-480型全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)、Sysmex XS-800i型血球計數儀(日本西森美康)、Varioskan Flash 3001型多功能酶標儀(美國熱電公司)。三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、膽堿酯酶(ChE)、空腹血糖、BUN、肌酐試劑盒為貝克曼庫爾特原廠自帶試劑；血細胞比容(HCT)、白細胞計數(WBC)試劑盒為西森美康原廠自帶試劑；脂多糖(LPS)、C-反應蛋白(CRP)、白細胞介素-2(IL-2)、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)ELISA試劑盒購于上海滬鼎生物科技有限公司(批號：WA894186、BQ014987、VA129749、CA987015、CO147951)。

1.3方法

1.3.1各指標的測定 所有患者于入院時抽取靜脈血10 mL分別置于無菌采血管及EDTA抗凝管中；無菌采血管中的血液樣品于臺式離心機中以4 ℃ 2 000 r/min離心15 min，分離血清標本；AU-480型全自動生化分析儀測定TG、LDL-C、ChE、空腹血糖、BUN、肌酐水平，arioskan Flash 3001型多功能酶標儀測定LPS、CRP、IL-2、IL-6、TNF水平。Sysmex XS-800i型血球計數儀測定HCT、WBC水平。

1.3.2隨訪 自患者出院時開始隨訪，隨訪期限為1年，隨訪方式為電話隨訪，隨訪內容包括不良事件的發生情況、治療效果、出院后身體狀況等。隨訪結果顯示，隨訪期間有3例肺腎損害、1例循環衰竭、4例水電解質酸堿平衡紊亂、2例心肌損害、2例消化道出血。主要表現為肺腎損害、循環衰竭、水電解質和酸堿平衡紊亂、心肌損害、消化道出血等。

2 結 果

2.1兩組間基礎資料的比較 病例組收縮壓、舒張壓高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，而年齡、體質量指數(BMI)與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組間基礎資料的比較

2.2兩組間ChE水平的比較 病例組ChE水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組別間ChE水平的比較

2.3胰腺炎組、胰腺炎高血糖組臨床資料比較 兩組患者的病因構成差異無統計學意義(P>0.05)，而胰腺炎高血糖組ChE、空腹血糖、BUN、肌酐、HCT、APACHEⅡ評分高于胰腺炎組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 胰腺炎組、胰腺炎高血糖組臨床資料比較

續表3 胰腺炎組、胰腺炎高血糖組臨床資料比較

2.4胰腺炎組、胰腺炎高血糖組炎癥因子水平比較 胰腺炎高血糖組WBC、LPS、CRP、IL-2、IL-6、TNF水平高于胰腺炎組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 胰腺炎組、胰腺炎高血糖組炎癥因子水平比較

2.5ChE與各項指標的相關性分析 ChE與WBC、LPS、CRP、IL-2、IL-6、TNF、空腹血糖、BUN、肌酐、HCT、APACHEⅡ評分呈正相關關系(P<0.05)，見表5。

表5 ChE與各項指標的相關性分析

2.6重癥胰腺炎患者應激性高血糖發生的多元Logistic回歸分析 以重癥胰腺炎患者應激性高血糖是否發生死亡為因變量(是=1，否=0)，單因素分析中有統計學意義的因素為自變量進行多因素Logistic逐步回歸分析，結果發現高水平的ChE、APACHEⅡ評分、WBC均為重癥胰腺炎患者應激性高血糖發生的獨立危險因素(P<0.05)，見表6。

表6 重癥胰腺炎患者應激性高血糖發生的多元Logistic回歸分析

2.7血清ChE水平對重癥胰腺炎應激性高血糖患者預后的影響 以胰腺炎高血糖組ChE均值為分界點，將胰腺炎高血糖組患者分為ChE低表達組與ChE高表達組。ChE高表達組不良預后事件發生率高于ChE低表達組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表7。

表7 血清ChE水平對重癥胰腺炎應激性高血糖患者預后的影響[n(%)]

3 討 論

ChE可在細胞受到炎性刺激和氧化應激期間分泌到多種類型的細胞外環境中[12-13]。ChE水平在多種人類炎癥性疾病中顯著增加，例如急性冠狀動脈綜合征、糖尿病和慢性腎病。重癥胰腺炎應激性高血糖與獲得性和先天性免疫誘發的炎癥有關。壞死的胰腺泡細胞引發的炎癥加重重癥胰腺炎應激性高血糖的病理進展。ChE與重癥胰腺炎發病機制密切相關，在牛磺膽酸鈉給藥誘導的重癥胰腺炎動物實驗模型中，發現腺泡細胞、炎癥細胞、管狀復合物ChE水平明顯上調[14]；體外細胞實驗表明膽囊收縮素損傷腺泡細胞并誘導ChE釋放;使用ChE膽囊收縮素可誘導腺泡細胞壞死加劇，促進核因子-κBp65炎癥因子活化。本次研究結果顯示：病例組ChE水平高于對照組；而胰腺炎高血糖組ChE、空腹血糖、BUN、肌酐、HCT、APACHEⅡ評分高于胰腺炎組。這與上述討論符合，同時提示重癥胰腺炎應激性高血糖患者血清ChE水平升高。

研究發現胰島素中的ChE活性高于大鼠胰腺的外分泌組織中的ChE活性，在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病的大鼠中發現其血清ChE水平明顯高于對照組[15-16]。ChE變異等位基因在2型糖尿病受試者中比非糖尿病受試者更常見，表明ChE基因(3q26)與2型糖尿病密切相關，可能與3q27染色體上鑒定的易感基因位點有關[17]。此外，相關性分析顯示ChE活性與冠心病的危險因素如載脂蛋白B(ApoB)、TG和糖尿病呈正相關。在阿爾茨海默病和糖尿病的初始階段，ChE的活性增加，而在疾病的末期和當這些疾病進展時，ChE活性低。這些結果意味著ChE的活性可用于預測阿爾茨海默病和2型糖尿病的預后[18]。本研究發現ChE與WBC、LPS、CRP、IL-2、IL-6、TNF、空腹血糖、BUN、肌酐、HCT、APACHEⅡ評分呈正相關；高水平的ChE、APACHEⅡ評分、WBC均為重癥胰腺炎應激性高血糖患者發生的獨立危險因素；ChE高表達組不良預后事件(主要為肺腎損害、循環衰竭、水電解質和酸堿平衡紊亂、心肌損害、消化道出血等)發生率高于ChE低表達組；高水平的ChE為重癥胰腺炎患者應激性高血糖發生死亡的獨立危險因素，這和上述討論一致。

目前一些傳統的預測因子，如APACHEⅡ、Ranson、MODS和SOFA評分，可用于評估重癥胰腺炎患者應激性高血糖引起的炎癥相關損傷。然而實驗室參數可以提供客觀證據和有利于臨床評估重癥胰腺炎患者應激性高血糖的嚴重程度和預后。本研究證明了血清ChE水平與傳統預測因子的密切關聯。尤其值得注意的是，重癥胰腺炎并發應激性高血糖患者血清ChE水平明顯高于其余患者。這提示，血清ChE是重癥胰腺炎患者應激性高血糖的敏感生物標志物。

綜上所述，重癥胰腺炎應激性高血糖患者血清ChE水平升高，高水平的ChE為重癥胰腺炎患者應激性高血糖發生的獨立危險因素；高水平的ChE與重癥胰腺炎患者應激性高血糖不良預后相關。