清熱解毒類中藥注射劑不良反應/事件研究概述

付玉喜 路 然 張璐芳 李 萍 王 薇 田 晨

(河北省衛生健康委員會綜合監督服務中心，河北 石家莊 050071)

中藥注射劑是指藥材經提取、純化后制成的供注入體內的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑[1]。中藥注射劑作為現代中藥的新型劑型，具有作用迅速、生物利用度高的特色和優勢，在中醫藥防治危急重癥中發揮了重要的作用[2]。隨著中藥注射劑的臨床應用，其臨床不良反應和安全性受到廣泛關注。2017年，我國《中藥注射劑臨床安全性集中監測研究設計與實施專家共識》提出，建立健全中藥臨床安全性集中監測(clinical safety centralized monitoring，CSCM) 體系[3]，說明重視中藥不良反應的監測和評價勢在必行。國家藥品監督管理局發布的《國家藥品不良反應監測年度報告(2020年) 》指出[4]，與2019年相比，2020年中藥不良反應/事件(adverse drug reaction/event，ADR/ADE)報告數量有所上升，但嚴重程度報告占比有所下降，從給藥途徑看，注射用藥占比下降較為明顯。由于中藥注射劑具有一定的應用范圍和臨床價值，對安全有效的中藥注射劑，應該積極推廣使用，但是其ADR/ADE也不容忽視。茲對中藥注射劑ADR/ADE的易發人群、易發因素、臨床表現進行綜述，重點闡述清熱解毒類中藥注射劑的ADR/ADE報告進展，為臨床應用清熱解毒類中藥注射劑提供參考依據。

1 中藥注射劑ADR/ADE特點

1.1 易發人群 陳浩等[5]整理2013-01—2017-12北京市不良反應監測中心應用中藥注射劑發生ADR的756例次患者的信息，篩選出60歲及以上老年患者使用中藥注射劑出現ADR共415例次，占54.89%，其中以60～69歲構成比最高，占43.13%；男性174例次(占41.93%)，女性241例次(占58.07%)，女性老年患者中藥注射劑ADR發生率略高于男性。研究認為，老年人機體代謝功能減退，對藥物代謝及藥物相互作用的敏感性增加，對藥物的耐受能力下降，共患疾病多，經常多種藥物同時使用，因此中藥注射劑在老年患者中ADR發生率較高。楊伯聞等[6]研究顯示，低齡兒童生長發育尚未成熟，機體對藥物代謝、清除的功能較弱，同樣為中藥注射劑ADR的高發人群。葉東旭等[7]研究表明，女性患者中藥注射劑ADR的發生率略高于男性。《國家藥品不良反應監測年度報告(2020年) 》中指出[4]，2020年中藥ADR/ADE中65歲及以上老年患者占28.1%，14歲以下兒童患者占6.0%，男女患者比為0.82∶1，與上述相關文獻報道一致。提示老年、兒童、女性患者是中藥注射劑發生ADR/ADE的高危群體，在臨床應用時予以重點關注。

1.2 易發因素 王焱等[8]對北京中醫藥大學第三附屬醫院近10年的中藥注射劑ADR報告進行回顧性分析認為，個體差異、藥物、輔料、溶媒、中醫辨證可與中藥注射劑ADE/ADR的發生相關。梁婉寧等[9]以2013-01—2017-10廣東省肇慶市高要區人民醫院住院或門診使用中藥注射劑的2116患者為研究對象，對引起ADR的各項因素進行單因素分析。結果顯示，患者年齡≥60歲、存在藥物過敏史、活血補益類藥物、輔料為 Tween 80的藥物、適應證選擇不合理、配液時間過長、用藥劑量過大、靜脈給藥、聯合用藥及用藥前未進行肝腎功能檢查為中藥注射劑ADE發生的獨立危險因素。李晴等[10]采用Meta分析評價目前已開展上市后臨床集中監測研究中藥注射劑的安全性，年齡為ADR發生的重要因素，且發生集中在最初用藥 6 d之內，臨床不合理用藥更易導致ADR，過敏史可能與ADR發生有關。另有研究指出[11]，中藥材的質量也是導致中藥注射劑ADR發生的重要因素之一。

綜上所述，中藥注射劑ADR/ADE發生的因素復雜，因此臨床應用時應首先加強對易發人群在用藥過程中的監測，重視合理用藥管理，注意配伍禁忌，保證中藥材的質量等，以減少甚至避免中藥注射劑ADR/ADE的發生。

2 中藥注射劑ADR/ADE臨床表現

中藥注射劑ADR/ADE主要有皮膚及其附件系統損害、骨骼肌肉系統損害、呼吸系統損害、神經系統損害、循環系統損害、消化系統損害、視覺聽力系統損害、泌尿系統損害[8，12]，具體主要臨床表現見表1。

表1 中藥注射劑ADR/ADE臨床表現

3 清熱解毒類中藥注射劑ADR/ADE報告進展

《國家藥品不良反應監測年度報告(2020年)》指出，中藥注射劑總體報告涉及中藥注射劑類別排名前5位的是理血劑(54.4%)、補益劑(18.2%)、開竅劑(9.9%)、清熱劑(6.6%)、祛痰劑(3.5%)。現對清熱解毒類中藥注射劑的ADR/ADE進行綜述，為臨床應用此類藥物提供參考依據。

3.1 清熱解毒類中藥注射劑應用范圍 目前臨床常用的清熱解毒類中藥注射劑種類較多，有清熱解毒類如喜炎平注射液、雙黃連注射液、炎琥寧注射液、穿琥寧注射液、蓮必治注射液、魚腥草注射液，或清熱祛濕類如茵梔黃注射液，或清熱化痰類如痰熱清注射液，或清熱解毒、醒腦開竅類如清開靈注射液等。臨床主要應用于呼吸系統疾病、消化系統疾病、心腦血管系統疾病的治療。

3.2 清熱解毒類中藥注射劑ADR/ADE

3.2.1 呼吸系統疾病類藥物 喜炎平注射液是中藥穿心蓮提取物經現代工藝制成的一種中藥注射劑，其主要成分是穿心蓮內酯磺化物，具有清熱解毒的功效，臨床上主要用于治療支氣管炎、扁桃體炎等疾病，在成人、兒科呼吸系統疾病方面取得了較好的療效[13-14]。賈雪琳等[15]采用回顧性分析方法對2015—2017年山東省藥品不良反應監測中心數據庫中932例喜炎平注射液引起的ADR進行分析，結果顯示，嬰幼兒ADR發生率最高，發生時間在30 min之內的占49.16%，發生的給藥途徑為靜脈滴注；多累及皮膚及其附件，臨床表現多為皮疹、瘙癢、蕁麻疹等，其次為全身性損害，臨床表現為哭鬧、寒戰、發熱、胸悶等。喜炎平注射液ADR的發生與超說明書用藥、溶媒選擇不當、用藥劑量過大以及中藥注射劑提取工藝不完善有關。減少喜炎平注射液ADR，醫護人員要做到嚴格遵循說明書用藥，充分了解患者既往藥物不良反應史，加強用藥監護以及盡可能減少聯合用藥；生產企業要提高生產工藝水平，進一步完善藥品說明書內容。

痰熱清注射液由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹、輔料(丙二醇)組成，具有清熱、化痰、解毒的功效，廣泛用于治療呼吸系統疾病。王雙艷等[16]對2010—2018年痰熱清注射液ADR的個案報道進行整理分析，共計38例。從統計結果看，痰熱清注射液ADR男女發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)；多發生于≤10歲的兒童。痰熱清注射液所致 ADR 累及系統以呼吸系統居多，臨床表現為呼吸困難、氣短、氣促，其次為皮膚及其附件系統，臨床表現為皮疹、瘙癢、丘疹、潮紅，且大多發生在用藥30 min內。痰熱清注射液中藥成分復雜，制劑工藝繁瑣，加之藥物本身均有可能成為變應原，從而易導致各種ADR的發生。臨床藥師應對不合理用藥進行監督，定期進行匯總分析，進一步指導臨床合理用藥。

雙黃連注射液是由金銀花、黃芩、連翹提取物制成的純中藥制劑，具有清熱解毒、清宣風熱的功效，主要用于上呼吸道感染、肺炎、扁桃體炎、咽炎等呼吸系統疾病的治療。陳蕾等[17]研究顯示，雙黃連注射液導致的ADR以皮疹(面部皮疹)和惡心嘔吐最為常見，并且主要發生在用藥5～60 min內。同時研究顯示，雙黃連注射液的ADR主要發生在呼吸系統疾病患者中，可能與其在呼吸系統疾病中應用廣泛有關。雖然目前其ADR發生的作用機制尚未完全明確，但要注意藥物之間的相互作用，尤其與頭孢菌素類藥物聯用時更應密切觀察患者的反應。

2009年，國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中指出，炎琥寧注射液、穿琥寧注射液這2種主要用于治療病毒性肺炎的中藥注射劑ADR/ADE問題較為突出，主要以全身性損害為主[18]。張宏麗等[19]采用回顧性分析探討炎琥寧注射液引發ADR的一般特點和規律，共納入405例應用炎琥寧注射液產生ADR的患者。統計結果顯示，兒童患者在使用炎琥寧注射液時較易發生ADR；炎琥寧注射液所致ADR具有速發型特點，主要以皮膚及其附件損害為主，主要臨床表現為不同程度的皮疹、瘙癢和蕁麻疹。此外，全身性反應、給藥部位反應和胃腸道反應也是常見的ADR，與其藥品說明書描述有明顯的不同。藥品生產廠家應根據ADR的實際情況及時更新藥品說明書，做好藥物上市后的再評價工作。一項Meta分析結果顯示，穿琥寧注射液治療病毒性肺炎肺部啰音的療效較炎琥寧注射液、喜炎平注射液、痰熱清注射液更佳，但與慶大霉素、丁胺卡那霉素聯合用藥時會產生不良反應[20]。

魚腥草注射液為鮮魚腥草經加工制成的滅菌水溶液，具有清熱解毒、消腫療瘡、利尿除濕等功效，臨床廣泛用于呼吸系統、泌尿系統等感染性疾病[21]。曹琳潔[22]指出，魚腥草注射液還可應用于燒傷、濕疹、帶狀皰疹等疾病的治療，ADR主要表現為肌肉注射后引起局部疼痛，ADR的因素主要為原料藥材因素、成分因素、制備工藝因素、質量標準因素4個方面。但其原因主要為魚腥草注射液所含化學成分復雜，加之制備工藝相對不完善，難以保證中藥注射劑質量。臨床上應注重對其ADR發生的機制等問題進行深入研究和探討，保證臨床用藥的安全[23]。

綜上所述，治療呼吸系統疾病的清熱解毒類中藥注射劑不良反應高危人群為兒童患者，大多發生于用藥早期，以皮膚及其附件系統損害、呼吸系統損害為主，與其他藥物聯合應用時應注意配伍禁忌。

3.2.2 消化系統疾病類藥物 茵梔黃注射液主要由茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷、金銀花提取物(以綠原酸計)組成，具有清熱解毒、利濕退黃的功效，主要用于治療急性、遷延性、慢性肝炎。翟晶晶等[24]通過檢索統計相關文獻數據庫中62例描述茵梔黃注射液ADR的報道，分析后發現茵梔黃注射液的ADR雖然與性別、年齡無明顯相關性，但涉及全身各系統，主要為變態反應，嚴重者甚至可發生過敏性休克。尤其特別注意的是其存在遲發性ADR，最遲可持續用藥后30 d發生。

蓮必治注射液主要成分是穿心蓮內酯，是與亞硫酸氫鈉發生加成反應制得的水溶性磺酸鹽，具有清熱解毒、抗菌消炎的作用，臨床上主要用于細菌性痢疾等疾病的治療。李得堂等[25]研究顯示，蓮必治注射液ADR的發生與性別、給藥途徑以及聯合用藥有關，且在用藥后6～30 min發生率高，以急性腎功能損害發生率最高，可能是因為蓮必治注射液在腎臟分布濃度較高，容易導致藥物蓄積從而對腎臟造成損害。因此，在臨床應用過程中應加強對用藥患者腎功能的監測，避免與氨基糖苷類等腎毒性藥物聯合應用。

3.2.3 心腦血管系統疾病類藥物 清開靈注射液是基于古方安宮牛黃丸組方原則而制成的一種中藥注射劑，由膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、板藍根、黃芩苷等組成，具有清熱解毒、鎮靜安神之效，臨床主要用于急性熱病、神昏、中風偏癱、神志不清等[26]。2021年，一項基于多中心、前瞻性醫院集中監測30 842例患者使用清開靈注射液的大樣本研究結果顯示，僅有92例(0.3%)發生ADR，屬于偶見不良反應，其危險因素為既往罹患腫瘤疾病、不良反應史皮疹、現患有胃炎、中醫辨證中風病。提示在臨床使用清開靈注射液時，應仔細詢問患者既往病史、不良反應史，同時在條件允許的情況下，臨床應用前可進行小劑量皮試，確保臨床用藥的安全性[27]。

4 總結與展望

中藥注射劑臨床應用廣泛，老年、兒童、女性患者是發生中藥注射劑ADR/ADE的高危群體，且易發因素較多，損害涉及皮膚及其附件系統、骨骼肌肉系統、呼吸系統等多器官系統。其中清熱解毒類中藥注射劑主要用于呼吸系統疾病、消化系統疾病及心腦血管疾病的治療，但由于患者的個體差異、中藥材質量、輔料、溶媒、中醫辨證應用以及配伍用藥等原因，易導致ADR/ADE。今后應當建立快速且科學有效的監管方案，不僅做好中藥注射劑上市之前的安全性評價，更要關注上市后再評價，以確保中藥產品的安全性、有效性。其次應建立規范快速的中藥注射劑ADR/ADE上報制度，對其進行更加規范、科學的監督管理，全面評價中藥注射劑的安全性。從生產環節來說，首先要從中藥源頭進行管理，嚴格監測控制藥材的規范生產，確保中藥材質量。同時提高中藥的提取、分離工藝技術，提高其安全性。從臨床應用而言，要根據不同疾病、不同證型辨證使用中藥注射劑，做到辨病辨證相結合，還要關注不同中藥注射劑聯合應用時的配伍禁忌，保證臨床合理用藥。今后應當進一步明確中藥注射劑ADR/ADE的影響因素，避免藥物不良反應，發揮中藥注射劑的臨床價值的同時，確保安全用藥，提高臨床療效。