疏肝溫腎方對橋本甲狀腺炎并發亞臨床甲狀腺功能減退癥患者甲狀腺功能和甲狀腺自身抗體的影響※

陳 號 楊文娟 秦書彥 郭乃剛

(南京中醫藥大學附屬鹽城市中醫院內分泌科，江蘇 鹽城 224002)

亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)發病隱匿，表現為血中促甲狀腺激素(TSH)升高，不伴游離甲狀腺素(FT4)下降的輕型甲狀腺功能減退，有或無甲狀腺功能減退癥狀，部分患者可表現為記憶力減退、皮膚干燥、反應遲鈍等，有發生脂代謝異常、動脈血管硬化、冠狀動脈綜合征的潛在危險[1-2]。橋本甲狀腺炎(hashimoto thyroiditis，HT)又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(CLT)，是一種甲狀腺逐漸被破壞的自身免疫性疾病，是SCH的常見誘因。近年來，SCH發病率增加，因得不到及時治療，可能發展為臨床甲狀腺功能減退，嚴重者甚至誘發心血管事件，增加治療成本，降低患者生活質量[3]。2017-05—2019-11，我們在左甲狀腺素鈉片治療基礎上應用疏肝溫腎方治療HT并發SCH 68例，并與單純應用左甲狀腺素鈉片治療69例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 參照《中國甲狀腺疾病診治指南—甲狀腺炎》[4]中HT、《甲狀腺疾病診治指南—甲狀腺功能減退癥》[5]中SCH的診斷標準。中醫診斷參照《中醫診斷學》[6]中癭病肝郁腎虛證。主癥：神疲乏力，食欲減退，煩躁易怒，心悸，腰膝痠軟；次癥：顏面、四肢水腫，甲狀腺彌漫性腫大，胸悶，善太息，畏寒肢冷，健忘，失眠，排便無力；舌脈：舌質紅或邊有齒痕，苔薄白，脈沉細或弦細。

1.1.2 納入標準 符合以上診斷標準及辨證標準；年齡18～65歲；能表達自主意愿；TSH≥10 mU/L，符合起始治療標準[5]；肝、腎功能正常；本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過，患者自愿簽署知情同意書，能全程配合診療。

1.1.3 排除標準 2周內使用過可能影響TSH、FT4測定的相關藥物；患有惡性腫瘤、嚴重的慢性心肺疾病等導致的低三碘甲狀腺原氨酸(T3)綜合征；妊娠期或哺乳期婦女；口服中藥湯劑不能耐受者。

1.2 一般資料 全部137例均為我院內分泌科甲狀腺專病門診患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組68例，男13例，女55例；年齡25～63歲，平均(41.3±9.8)歲；病程3～21個月，平均(10.9±2.9)個月。對照組69例，男13例，女56例；年齡24～64歲，平均(40.9±10.2)歲；病程4～22個月，平均(11.1±3.1)個月。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予左甲狀腺素鈉片[Merck KGaA，進口藥品注冊證號H20140052]25 μg，每日1次，早餐前30 min溫水送服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加疏肝溫腎方。藥物組成：柴胡10 g，枳實10 g，炒白芍10 g，酸棗仁12 g，郁金10 g，覆盆子10 g，益智10 g，菟絲子15 g，淫羊藿15 g，枸杞子15 g，補骨脂15 g，炙甘草6 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，早、晚餐后20 min口服。

1.3.3 療程及其他 2組均12周為1個療程，治療1個療程。治療期間嚴格執行低碘飲食，每4周監測一次TSH、FT4及心電圖檢查，以防藥物過量引起甲狀腺功能亢進及心房顫動。

1.4 觀察指標及方法 ①2組治療前后檢測甲狀腺功能TSH、FT4、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)，甲狀腺自身抗體甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)。抽取患者晨起空腹肘靜脈血5 mL，離心取上清，采用微粒子酶免疫化學發光法，應用全自動化學發光免疫分析儀(DxI800型，美國貝克曼庫爾特有限公司)及其配套試劑進行檢測。②應用日立全自動生化分析儀(7600 型，日本株式會社)檢測血脂指標總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

2 結果

2.1 2組治療前后TSH、FT4、FT3比較 見表1。

表1 2組治療前后TSH、FT4、FT3比較

由表1可見，2組治療后TSH 均較本組治療前降低(P<0.05)，FT4、FT3均較本組治療前升高(P<0.05)；治療組治療后TSH低于對照組(P<0.05)，FT4、FT3均高于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后TPOAb、TgAb比較 見表2。

表2 2組治療前后TPOAb、TgAb比較

由表2可見，2組治療后TPOAb、TgAb均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.3 2組治療前后血脂指標比較 見表3。

表3 2組治療前后血脂指標比較

由表3可見，2組治療后TC、TG、LDL-C均較本組治療前降低(P<0.05)，HDL-C較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)，治療組升高更明顯(P<0.05)。

2.4 2組不良反應發生情況 2組治療期間均無不良反應發生。

3 討論

HT為最常見的甲狀腺自身免疫性炎癥性疾病，病理表現以甲狀腺彌漫性對稱性腫大為主，并廣泛浸潤淋巴細胞、漿細胞等，可伴有甲狀腺結節。在疾病發展過程中，可表現為甲狀腺功能正常、亢進及減退。甲狀腺功能減退癥按病情輕重分為SCH和臨床甲狀腺功能減退癥。SCH是臨床甲狀腺功能減退癥的前期階段，既往報道其檢出率約占所有甲狀腺疾病的5%，近年來發病率呈逐漸上升趨勢，無特征性臨床表現，診斷主要依據血清學實驗室檢查[7]。現代醫學治療HT并發SCH，尚無針對致病因素的治療手段，僅根據需要采取甲狀腺激素替代對癥治療。

中醫學無甲狀腺器官記載，多將頸前腫脹性疾病統稱為“癭”，現代中醫將甲狀腺功能減退癥稱為“癭勞”?！肚Ы鹨健纷钤纭耙耘K治臟”用鹿靨治癭，開甲狀腺功能減退癥治療先河。林蘭教授指出，甲狀腺疾病中醫學病位在“靨”(甲狀腺)[8]。靨居頸前及兩側，為足厥陰肝經、足少陰腎經及任督二脈循行所在，生理功能主要有兩方面，一是助肝疏泄，肝為木臟，性喜條達，為全身氣機調節之樞機，調暢氣機責在于肝，而靨佐之，氣和則三焦水道得通，脈中血行得暢，神寧而志達；二是助腎溫陽，腎為水臟，先天之本，水火之宅，藏精氣寄元陽，諸陽之根在于腎，生發之權靨輔之。火旺則能溫煦全身諸陽，推動臟腑功能正常發揮，本固而生機蓬勃。古人識靨不清，林蘭教授認為，其別于五臟“藏精氣而不瀉”及六腑“傳化物而不藏”的功能，卻類于“奇恒之腑”內藏有助肝、腎的“陰精”物質[9-10]。

HT并發SCH患者體質多虛、多郁，先天稟賦異常、腎元不足是發病內因；后天因社會、家庭因素，情志失調，肝氣郁結，多為本病外因[11-12]。內外相合，靨失其職，不能助肝疏泄，氣機違和，水液代謝失常則凝而為痰，壅結頸前；血行不暢，則瘀結成塊。不能助腎溫陽，溫煦及推動功能下降，生發陽氣不足，機體代謝減緩，水谷精微無以正常輸布，化而為濁[13]。隨著中醫藥治療SCH的臨床研究不斷深入，從疏肝、溫腎法辨治已成共識[14-15]。基于HT并發SCH的發生在于靨助肝腎之用失職，我們臨床采用疏肝溫腎方，實為四逆散(柴胡、枳實、炒白芍、炙甘草)、李可腎四味[16](菟絲子、枸杞子、淫羊藿、補骨脂)合方加味而成。方中柴胡味辛，既可疏肝解郁，又能生發陽氣，枸杞子味甘性平，滋補肝腎，益精養血，二者相須而用，可使肝氣條達，腎精得充，共為君藥。因“肝體陰用陽”，炒白芍可養血柔肝，使肝體得養而行疏泄之用，補骨脂為大溫之品，功擅溫腎、補陽、固精，二者共為臣藥，可加強君藥疏肝溫腎之功，且枸杞子與補骨脂配伍于“陰中求陽，陽中求陰”，鼓舞腎氣，溫潤而無燥熱之虞。佐藥有兩組，一組用郁金輔柴胡行氣解郁，更能活血；枳實行氣化痰消積，與白芍合用加強調和氣血作用；酸棗仁助白芍養肝，此3味用意在于佐肝。另一組用淫羊藿補腎陽，強筋骨，增強枸杞子、補骨脂溫腎之效；菟絲子補腎養肝；覆盆子、益智補腎溫陽斂精，無凝滯之弊[17]。炙甘草健脾益氣，調和諸藥，為使藥。諸藥合用，恢復靨助肝疏泄功能，水液輸布及血行正常，痰瘀得化，神寧志達?，F代藥理研究表明，四逆散具有保肝、調脂、調節免疫、改善動脈粥樣硬化等作用，有助于改善患者自身免疫功能[18]。李可腎四味有調節免疫、抗氧化、抗衰老、護肝、抗動脈粥樣硬化等作用，亦可改善自身免疫狀態及降低誘發潛在基礎疾病風險[19-22]。

TPOAb是一組針對不同甲狀腺抗原簇的多克隆抗體，對甲狀腺細胞可能有毒性作用，參與甲狀腺組織破壞過程，與甲狀腺功能減退密切相關；TgAb的持續存在是維持甲狀腺自身免疫性炎癥，使本病呈現慢性特征的關鍵因素[23]。本研究結果顯示，2組治療后TPOAb、TgAb均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)，說明疏肝溫腎方能改善患者TPOAb、TgAb持續高水平狀態，減輕患者自身免疫反應。

TSH促進體內甲狀腺激素的合成與分泌，對臨床診斷SCH具有較高的敏感性和特異性[24]；FT3、FT4是甲狀腺激素的主要成分，大部分與甲狀腺球蛋白結合后化學活性產生不同的變化，因而在評價甲狀腺功能方面準確性較高[25]。本研究結果顯示，2組治療后TSH 均較本組治療前降低(P<0.05)，FT4、FT3均較本組治療前升高(P<0.05)且治療組治療后TSH低于對照組(P<0.05)，FT4、FT3均高于對照組(P<0.05)，說明疏肝溫腎方能改善甲狀腺激素合成與分泌的反饋調節機制，對恢復甲狀腺功能有良好療效。

SCH可引起脂代謝紊亂，與TC、TG、LDL-C水平升高及HDL-C水平降低密切相關，被認為是動脈粥樣硬化的獨立危險因素[26]。本研究結果顯示，2組治療后TC、TG、LDL-C均較本組治療前降低(P<0.05)，HDL-C較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)，治療組升高更明顯(P<0.05)。說明疏肝溫腎方能改善血脂代謝水平，療效優于單純應用左甲狀腺素鈉片治療。

綜上所述，疏肝溫腎方治療HT并發SCH，能有效減輕患者自身免疫反應，改善甲狀腺功能，降低TSH及血脂水平，值得臨床推廣應用。