清化止瀉方治療脾胃濕熱型腹瀉型腸易激綜合征的療效及對患者血清炎癥因子和TLR4/MyD88/NF-κB信號通路相關蛋白的影響※

趙 平 嚴 晶 季利江

(江蘇省常熟市中醫院肛腸中心，江蘇 常熟 215500)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是臨床常見的腸道功能紊亂疾病之一，主要分為腹瀉型、便秘型及混合型3種類型，其中腹瀉型腸易激綜合征(irritable bowel syndrome-diarrhea，IBS-D)是最常見類型[1]。IBS的發病機制尚未完全闡述清楚，胃腸道運動功能異常、內臟超敏反應、心理社會因素、自主神經功能障礙、黏膜免疫激活和遺傳易感性被認為是造成個體不同程度障礙的原因[2]。現代醫學治療IBS的藥物單靶點導致療效差且副作用大，而中醫藥具有多靶點、多途徑、多機制的作用特點。2019-01—2019-12，我們在匹維溴銨片治療基礎上加用清化止瀉方治療脾胃濕熱型IBS-D 60例，并與單純應用匹維溴銨片治療60例對照，觀察臨床療效及對患者血清炎癥因子和Toll樣受體4(TLR4)/髓樣分化因子88 (MyD88)/核轉錄因子κB (NF-κB)信號通路相關蛋白的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫診斷參照《羅馬基金會常見胃腸道癥狀診斷流程》[3]中IBS-D診斷標準。中醫證型診斷參照《腸易激綜合征中醫診療專家共識意見(2017)》[4]中脾胃濕熱型，主癥：腹中隱痛，瀉下急迫或不爽，大便臭穢；次癥：脘悶不舒，口干不欲飲或口苦或口臭，肛門灼熱；舌脈：舌紅，苔黃膩，脈濡數或滑數。

1.1.2 納入標準 符合以上診斷標準及辨證標準；性別不限，年齡18～70歲；本研究經醫院醫學倫理委員審批通過，患者及家屬自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 由克羅恩病、潰瘍性結腸炎、化療性腹瀉、病毒及細菌感染、飲食等其他原因引起的腹瀉；合并如胃腸腫瘤、腸梗阻、胃腸穿孔等其他消化道疾病及肛門疾患；妊娠期、哺乳期患者；合并其他心腦血管嚴重疾病；1個月內曾服用非甾體抗炎藥或其他可能影響內臟敏感性的藥物；參加其他臨床試驗者；有藥物過敏史(尤其是中藥過敏)。

1.2 一般資料 全部120例均為江蘇省常熟市中醫院肛腸中心住院患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組60例，男29例，女31例；年齡21～65歲，平均(41.40±1.65)歲；病程6個月～5年，平均(2.81±0.16)年。對照組60例，男31例，女29例；年齡24～70歲，平均(44.18±2.06)歲；病程8個月～5.3年，平均(3.14±0.17)年。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予匹維溴銨片(Mylan Laboratories SAS，注冊證號H20160396)50 mg，每日 3 次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加清化止瀉方。藥物組成：鳳尾草30 g，地錦草15 g，補骨脂15 g，黃連2 g，煨木香6 g，炮姜6 g，炒白芍15 g，防風10 g，蒼術10 g，炒白術15 g，仙鶴草12 g。以上中藥飲片均來自江蘇省常熟市中醫院中藥房，日1劑，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均連續治療4周。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組療效。②比較2組治療前后中醫證候評分變化。參照《腸易激綜合征中醫診療專家共識意見(2017)》[4]中脾胃濕熱型證候量化分級標準，主癥按照癥狀無、輕、中、重依次記為0、2、4、6分；次癥按照癥狀無、輕、中、重依次記為0、1、2、3分。③采用焦慮自評量表(SAS)[5]、抑郁自評量表(SDS)[5]評價2組患者治療前后不良情緒。SAS、SDS均有 20 個測試條目，每個條目分 1～4 級評分，1分：沒有出現，2分：出現情況較少，3分：出現情況較多，4分：絕大部分時間出現或總是出現，其中有5個條目的記分為反向記分。當SAS總分>50分時表示患者存在焦慮情緒，SDS總分>53分時提示患者存在抑郁癥狀。④采集2組患者治療前后晨起空腹肘靜脈血 5 mL，離心后取上清液，置于-20 ℃保存。采用酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測白細胞介素1β(IL-1β)、白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，試劑盒由南京建成生物工程研究所有限公司提供，按照試劑盒說明操作。⑤采用ELISA法檢測2組治療前后TLR4/MyD88/NF-κB信號通路相關蛋白TLR4、MyD88、NF-κB p65表達，試劑盒由南京建成生物工程研究所有限公司提供，按照試劑盒說明操作。

1.5 療效標準 根據中醫證候總評分，采用尼莫地平法評定療效[6]。臨床痊愈：臨床癥狀幾乎消失，中醫證候總評分減少≥95%；顯效：臨床癥狀減輕，70%≤中醫證候總評分減少<95%；有效：臨床癥狀雖減輕，但30%≤中醫證候總評分減少<70%；無效：臨床癥狀未改善甚至加重，且中醫證候總評分減少<30%。以臨床痊愈+顯效+有效統計總有效。

2 結果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.2 2組治療前后中醫證候評分比較 見表2。

表2 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

由表2可見，2組治療后中醫證候各項評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.3 2組治療前后SAS評分、SDS評分比較 見表3。

由表3可見，2組治療后SAS評分、SDS 評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平比較 見表4。

表4 2組治療前后血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平比較

由表4可見，2組治療后血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.5 2組治療前后血清TLR4、MyD88及NF-κB p65表達水平比較 見表5。

表5 2組治療前后血清TLR4、MyD88及NF-κB p65表達水平比較

由表5可見，2組治療后TLR4、MyD88、NF-κB p65表達水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

3 討論

IBS-D是臨床常見的以腹痛、腹瀉為主要癥狀的腸道功能紊亂性疾病，與情志變化密切相關。其發病機制尚未完全闡述清楚，大體認為是結合生理、心理、社會三方面因素，病因包括飲食不潔、細菌或病毒感染、神志精神、遺傳因素、神經內分泌等方面，最終引發胃腸道蠕動改變、腦—腸軸雙向調節紊亂、腦腸肽含量變化及腸生物、免疫、化學、機械屏障障礙。由于其發病機制的復雜性，現代醫學尚無針對 IBS-D 的特效藥物， 即使是5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑和5-HT4受體激動劑，臨床僅以解痙、止瀉治療為主，但療效差，且副作用大[7-8]。越來越多的證據表明，中醫藥對改善IBS-D的腹痛、腹瀉癥狀優于現代醫學治療[9-10]。匹維溴銨作為胃腸道解痙劑，抑制鈣離子流入腸道平滑肌細胞，從而間接或直接降低腸道敏感性，是治療IBS的臨床常用藥，因此對照組將匹維溴銨片作為對照用藥。

中醫學認為，IBS-D病因為風、寒、濕、熱等外邪侵襲，再加上臟腑虛弱，尤其是脾、胃、腎虛弱，當飲食不當和情緒失調時，導致腹痛、腹脹、腹瀉和便秘等癥狀[11]。基于臨床實踐，我們認為IBS-D以脾虛為本，濕熱為標，脾胃濕熱是IBS-D的發病關鍵，是臨床常見證型之一。《景岳全書·泄瀉》云“泄瀉之本，無不由于脾胃”，患者脾胃虛弱，濕濁內生，濕蘊于中而化熱，出現濕熱瀉，表現為瀉下急迫或不爽，以益氣健脾理氣、清熱化濕止瀉為治療大法，恢復脾胃升降功能。本研究清化止瀉方中重用鳳尾草、地錦草清熱利濕解毒，地錦草還有活血之功，治療腸道濕熱壅盛、氣血受阻之腹痛以治標，炒白術、蒼術健脾燥濕以固本，共為君藥。補骨脂溫腎澀腸,為治久瀉之良藥；久瀉脾虛，必有濕濁，濕蘊于中而易化熱，即使無明顯熱象，也應考慮“潛在”之熱，黃連清除腸腑“潛在”之熱，二者相配，辛中有苦，溫中寓清，使澀腸而不致斂邪，堅陰而不致過溫，共為臣藥。因濕熱中阻、氣機不暢可致腹痛，煨木香行氣化濕，理氣止痛，炮姜溫中止瀉，可反佐苦寒之品傷及脾胃，且“濕得陽則化”；因清熱利濕和清熱燥濕之品有傷陰之嫌，且泄瀉太甚本身可傷津耗液，炒白芍、防風斂陰疏肝，緩急止痛；仙鶴草有止血止瀉治痢功效，均為佐使藥。全方配伍，共奏益氣健脾、理氣止痛、清熱化濕止瀉功效。本研究結果顯示，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)，且治療組中醫證候各項評分及總評分均低于對照組(P<0.05)，說明清化止瀉方能更好地改善IBS-D患者脾胃濕熱證候，緩解臨床癥狀。

越來越多的研究表明，低度炎性反應是IBS潛在機制之一[12]。TLR4信號通路與IBS的低度炎癥關系逐漸成為近年來的研究熱點。正常狀態下，TLR4 在結腸上皮上低表達，但在IBS-D患者中的表達水平高于正常組[13]。TLR4 是革蘭陰性菌脂多糖(LPS)應答的主要受體[14]，可通過MyD88依賴的途徑，最終激活 NF-κB，誘導腸上皮細胞釋放促炎細胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β、干擾素γ(IFN-γ)增加[15]，進一步加重炎性反應[16]。同時TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥細胞因子亦可影響胃腸蠕動、分泌和再吸收，從而增加IBS-D的腸黏膜敏感性[17]。因此，干預TLR4/MyD88/NF-κB信號通路的任何一靶點，同時抑制炎癥因子表達，均可抑制腸道炎性反應，修復腸黏膜屏障損傷，TLR4、MyD88、NF-κB及其下游的炎癥細胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β或成為臨床藥物干預IBS-D的實驗室指標，具有重要的臨床參考價值。本研究結果表明，治療組治療后血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平，以及TLR4、MyD88、NF-κB p65表達水平均低于對照組(P<0.05)，說明清化止瀉方可明顯降低IBS-D患者TLR4、MyD88、NF-κB p65 表達水平，下調炎癥細胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平。抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號通路異常激活、降低患者血清炎癥細胞因子水平可能是清化止瀉方調控低度炎性反應、降低腸道敏感性、緩解IBS-D臨床癥狀的機制之一。

IBS作為身心共患疾病已被公認，多數IBS-D患者伴抑郁、焦慮等異常心理狀態，導致其生活質量明顯下降[18]。中醫學的情志理論缺乏客觀性和量化性，而現代心理學的心理量表則可量化抑郁、焦慮心理狀態。SAS用來評估患者抑郁癥狀輕重，還可揭示具有軀體主訴的隱匿性抑郁，SDS可用于評定焦慮患者的主觀感受，二者相結合能更加全面地評估患者主觀抑郁、焦慮程度。本研究結果顯示，2組治療后SAS評分、SDS 評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)，說明清化止瀉方具有更明顯的緩解IBS-D患者抑郁、焦慮狀態的效果。

綜上所述，與匹維溴銨片比較，清化止瀉方治療IBS-D更具優勢，可能通過調控血清TLR4、MyD88、NF-κB p65表達，降低血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平來改善脾胃濕熱型 IBS-D患者臨床癥狀，緩解焦慮、抑郁狀態。