鉍劑四聯療法對幽門螺桿菌陽性慢性胃炎患兒胃蛋白酶原、白介素水平及免疫功能的影響

宋慶梅，張 曉，徐 瑞

(南陽市第一人民醫院兒三科，南陽 473000)

慢性胃炎是兒童常見的消化系統疾病，常伴有胃運動功能障礙。兒童是幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)易感人群。調查顯示[1]，患有Hp相關疾病的成人中，約1/2是在兒童期感染Hp。另外，兒童期感染Hp將增加成人期消化道惡性腫瘤罹患概率。現有治療主要為西藥聯合治療，傳統三聯療法(奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素)是Hp根治的常用方案。但是，近年來隨著治療方案不斷推廣和應用，耐藥性問題愈加突出，Hp根除率持續下降，難獲佳效[2]。傳統三聯療法同樣是治療Hp陽性慢性胃炎患兒的重要用藥方案，但是耐藥性問題仍然存在。曾有研究在傳統三聯療法中增加鉍劑用于治療消化性潰瘍合并Hp感染患兒，發現聯合療法能使Hp感染患兒額外獲益，提高Hp清除效果[3]。唐小軍等[4]對比了鉍劑四聯療法與傳統三聯療法治療Hp陽性小兒胃炎的療效，發現鉍劑四聯療法能明顯提高Hp清除率。鉍劑實質為胃黏膜保護劑，具有不耐藥、安全性可靠、服藥方便等優勢，廣泛用于治療消化道潰瘍，能促進潰瘍黏膜再生，有助于潰瘍愈合[4]。枸櫞酸鉍鉀是常用的鉍劑。基于此，本研究采用鉍劑四聯療法治療Hp陽性慢性胃炎患兒，分析其對患兒胃蛋白酶原、白介素(interleukin，IL)水平及免疫功能的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月～2019年12月本院收治的65例Hp陽性慢性胃炎患兒作為研究對象，依據隨機數字表法分為對照組(n=32)和研究組(n=33)。本研究已獲得醫院倫理委員會審批(倫理批號：20181109)。

納入標準：① 符合慢性胃炎診斷標準[5]，并經胃鏡檢查、病理學檢查證實，符合Hp感染[6]診斷標準，并經14C-尿素呼氣試驗(14C-urea breath test，14C-UBT)證實，結果提示呈陽性者。② 年齡5～14歲者。③ 無血液系統疾病者。④ 患兒家屬知情本研究，且簽署知情同意書者。

排除標準：① 既往行胃部手術，或者在過去1個月內服用過抗生素、鉍劑等可能對Hp產生影響的藥物者。② 重要臟器功能不全者。③ 胃癌或其他惡性腫瘤患者。④ 過敏體質，或對本研究藥物過敏者。

兩組患兒年齡、病程、性別、疾病類型等一般資料比較無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

對照組予以奧美拉唑腸溶膠囊(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字H20030412，規格20 mg)+阿莫西林膠囊[健民集團葉開泰國藥(隨州)有限公司，國藥準字H42020809，規格0.25 g]+克拉霉素膠囊(大連勝光藥業集團股份有限公司，國藥準字H20020670，規格0.25 g)治療。奧美拉唑腸溶膠囊0.6～1 mg/(kg·d)，qd，po；阿莫西林膠囊 50 mg/(kg·d)，分2次，po；克拉霉素膠囊15～20 mg/(kg·d)，分2次，po。

研究組在對照組基礎上予以枸櫞酸鉍鉀顆粒(麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H10900086，規格：每袋1.0 g∶含鉍110 mg)治療，1/3～1包/次，bid，po。

兩組療程均為14天。以上藥物的實際用藥劑量根據患兒年齡、體重等的不同而作相應調整。

1.3 觀察指標

1.3.1胃蛋白酶原水平

于治療前和治療后，空腹抽取靜脈血3 ml，3000 r/min離心10 min，分離血清后-80 ℃保存，采用AU5800型全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)檢測血清胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ水平。

1.3.2IL水平

于治療前和治療后，采用酶聯免疫吸附試驗測定血清IL-6、IL-1β水平；人白介素6 ELISA試劑盒、人白介素1β ELISA試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3.3免疫功能

于治療前和治療后，采用AU5800型全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)及配套試劑檢測CD4+T、CD8+T水平，根據檢測結果計算CD4+T/CD8+T。

1.3.4Hp根除率

Hp根除判定標準[6]：要求患兒停藥4周后到院復查14C-UBT，結果提示呈陰性即為根除。

1.3.5不良反應發生率

統計兩組腹瀉、皮疹、惡心、嘔吐等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 胃蛋白酶原水平

治療前，兩組胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ水平比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組胃蛋白酶原Ⅰ水平高于治療前、胃蛋白酶原Ⅱ水平低于治療前，且研究組胃蛋白酶原Ⅰ水平高于對照組、胃蛋白酶原Ⅱ水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前和治療后胃蛋白酶原水平比較

2.2 IL水平

治療前，兩組IL-6、IL-1β水平比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組IL-6、IL-1β水平低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前和治療后IL水平比較

2.3 免疫功能

治療前，兩組CD4+T、CD8+T、CD4+T/CD8+T比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組CD4+T、CD4+T/CD8+T高于治療前、CD8+T低于治療前，且研究組CD4+T、CD4+T/CD8+T高于對照組、CD8+T低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前和治療后免疫功能比較

2.4 Hp根除率

對照組14C-UBT結果呈陽性9例，呈陰性23例；研究組14C-UBT結果呈陽性2例，呈陰性31例。研究組Hp根除率(93.94%)高于對照組(71.88%)，有統計學差異(P<0.05)。

2.5 不良反應發生率

對照組出現3例腹瀉、2例皮疹、3例惡心、嘔吐；研究組出現2例腹瀉、2例皮疹。研究組不良反應發生率(12.12%)低于對照組(25.00%)，無統計學差異(P>0.05)。以上不良反應程度均較輕，無須對癥處理，均可自行消退。

3 討論

慢性胃炎是指機體受多種病因影響而發生的胃黏膜損傷性病變，發病機制十分復雜，Hp感染是常見致病因素。對Hp陽性慢性胃炎患兒來說，治療的關鍵在于根除Hp[7]。傳統三聯療法(奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素)是Hp根治的常用方法。奧美拉唑廣泛用于治療消化系統疾病，為質子泵抑制劑，能強勁、有效、持久地抑制胃壁細胞H+-K+-ATP酶活性、胃酸分泌[8]。阿莫西林屬于β-內酰胺類抗生素，對Hp具有強大的抑殺作用；經證實，其通過阻礙Hp細胞壁合成，進而殺滅Hp[9]。克拉霉素根除Hp的效果較佳，但是由于使用廣泛，Hp耐藥性增加、整體Hp根除率下降[10]。近年來研究表明[11]，在傳統三聯療法基礎上增加鉍劑能明顯提高Hp根治效果。枸櫞酸鉍鉀是常用鉍劑，可殺滅Hp，兼具保護胃黏膜作用[12]。

胃蛋白酶原包括Ⅰ、Ⅱ兩種亞型。胃蛋白酶原Ⅰ主要來源于胃底、胃體部腺體的主細胞與黏液細胞，胃蛋白酶原Ⅱ主要來源于十二指腸后部幽門腺體。通過測定胃蛋白酶原水平，能相對客觀、直接評價胃黏膜狀態[13]。本研究中，治療后研究組胃蛋白酶原Ⅰ水平高于對照組、胃蛋白酶原Ⅱ水平低于對照組，提示鉍劑四聯療法能有效改善Hp陽性慢性胃炎患兒血清胃蛋白酶原表達。分析認為，罹患慢性胃炎后，胃黏膜病變易累及胃蛋白酶原分泌細胞，使胃蛋白酶原表達異常。鉍劑四聯療法能有效清除定植于胃黏膜表面的Hp，改善胃黏膜分泌功能，在短時間內修復胃黏膜，從而調節血清中胃蛋白酶原水平。另外，枸櫞酸鉍鉀能形成穩固的保護膜，以防胃黏膜再次受損，進一步維持、鞏固治療效果。

目前，關于Hp陽性慢性胃炎發病機制尚未完全闡明，現有研究普遍認為IL-6、IL-1β等具有多重生物學活性的細胞因子參與其中。IL-6能直接影響B細胞增生分化、分泌抗體[14]，Hp陽性慢性胃炎患兒血清IL-6水平持續升高，導致機體炎癥狀態與胃黏膜損傷程度加劇。IL-1β能抑制胃酸分泌過程，一旦分泌異常增高，抑制作用過于強烈，會導致胃萎縮[15]。本研究中，治療后研究組血清IL-6、IL-1β水平低于對照組，提示鉍劑四聯療法能有效減輕Hp陽性慢性胃炎患兒炎癥狀態，下調IL-6、IL-1β水平。有研究發現[16]，Hp陽性慢性胃炎患兒普遍存在細胞免疫功能受損，CD4+T、CD8+T、CD4+T/CD8+T失衡是常見T細胞功能紊亂評價指標，參與免疫調節，通過監測以上指標，對疾病發生、進展、預后等有著重要意義。本研究中，治療后研究組CD4+T、CD4+T/CD8+T高于對照組、CD8+T低于對照組，提示鉍劑四聯療法能有效恢復Hp陽性慢性胃炎患兒免疫功能。分析認為，細胞免疫功能異常在有效根除Hp后得以逐漸恢復、提高，胃黏膜慢性炎癥狀態隨之解除。由于鉍劑四聯療法根除Hp效果更好，故細胞免疫功能整體恢復效果更好。

慢性胃炎感染Hp風險較高，而Hp感染是誘發慢性胃炎、癌變的關鍵，故根除Hp是防治慢性胃炎不可或缺的環節。本研究中，研究組Hp根除率(93.94%)高于對照組(71.88%，P<0.05)，提示鉍劑四聯療法能提高Hp根除率。分析認為，傳統三聯療法具有一定Hp根除效果，但是克拉霉素等具有一定耐藥率，使得Hp根除效果受到影響。本研究在傳統三聯療法基礎上增加鉍劑，充分利用其不耐藥、有效根除Hp、保護胃黏膜等優勢，輔助治療Hp陽性慢性胃炎，能減少耐藥菌株，有效維持傳統三聯療法中各種藥物的濃度、活性，強力殺滅Hp。另外，研究組不良反應發生率(12.12%)低于對照組(25.00%，P>0.05)。可見，鉍劑四聯療法治療Hp陽性慢性胃炎患兒安全性尚可，且已出現的不良反應程度較輕，呈一過性，無須對癥處理。

綜上所述，鉍劑四聯療法可有效調節Hp陽性慢性胃炎患兒血清胃蛋白酶原、IL-6、IL-1β水平，改善免疫功能，具有較高的Hp根除率，安全性尚可。由于本研究納入樣本量少，療程僅14天，隨訪時間僅限停藥后4周，未進行遠期療效評價，導致研究結果具有一定局限性，尚需進一步研究。