萬古霉素、美羅培南及替加環素在重癥醫學科藥物利用評價標準的建立與應用分析

于 馨，梁 爽，紀俐娜，李 飛，冷 萍

(青島大學附屬醫院藥學部，青島 266003)

近年來，我國衛生健康委員會針對抗菌藥物臨床應用管理陸續出臺了一系列的管理規定，實行抗菌藥物臨床應用分級管理、特殊使用級抗菌藥物會診制度等，旨在加強對特殊使用級抗菌藥物應用的保護，減少細菌耐藥性的產生。2012年8月1日起實施的《抗菌藥物臨床應用管理辦法》[1](衛生部令第84號),要求各級醫療機構應當加強特殊使用級抗菌藥物的管理。之后，國衛辦又發布了《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識》[2]和《抗菌藥物臨床應用指導原則》[3],進一步要求各級醫療機構加強碳青霉烯類抗菌藥物及替加環素等特殊使用級抗菌藥物管理。本院根據國家相關規范及指南的要求，通過制訂萬古霉素、美羅培南及替加環素的藥物利用評價(drug use evaluation，DUE)標準，根據標準對重癥醫學科(intensive care unit，ICU)使用萬古霉素、美羅培南及替加環素的病例進行專項點評，以期為特殊使用級抗菌藥物在ICU的合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年9月～2019年4月本院ICU使用萬古霉素、美羅培南和替加環素的患者233例，總計使用269次。其中萬古霉素96次、美羅培南133次、替加環素40次。

1.2 研究方法

以萬古霉素、美羅培南、替加環素藥品說明書為標準，參照《抗菌藥物臨床應用管理辦法》[1](2012年版)、《抗菌藥物臨床應用指導原則》[3](2015年版)、《萬古霉素臨床應用中國專家共識》[4](2011年版)、《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識》[2](2018版)，廣泛征求抗菌藥物應用專家及臨床藥師等的意見[5-12]，建立萬古霉素、美羅培南、替加環素DUE標準，見表1。并以此為依據對使用萬古霉素、美羅培南、替加環素的相關病例進行分析評價。

表1 3種抗菌藥DUE標準

(續表)

2 結果

2.1 患者基本情況

2.1.1患者年齡、性別情況

233例患者中，男性172例，女性61例；年齡 15～83歲，平均年齡58.55歲；平均ICU住院天數為16.25天。

2.1.2患者感染情況

使用萬古霉素、美羅培南和替加環素的病例以肺部感染和血流感染為主，其次為皮膚軟組織感染、腹腔感染、泌尿系統感染等；16例患者發熱，為臨床未明確診斷感染部位。見表2。

表2 患者感染部位

2.1.3檢驗學指標

269例次應用中，有病原學檢查249次，送檢率為92.57%。其中，病原學檢查中送檢標本主要來自痰液和血液。病原學檢測顯示陽性患者104次，陽性檢出率為41.77%。在所有檢出的致病細菌中，主要的病原菌為肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等，其中9次檢出耐藥菌，占陽性結果的8.65%。只有90次應用萬古霉素的患者進行了血藥濃度檢測，覆蓋率為33.46%。

2.2 管理指標

經回顧性分析，269例次應用萬古霉素、美羅培南和替加環素治療時，有212次使用前經過特殊使用級抗菌藥物專家小組成員會診，合格率為78.81%；269次醫囑中，有252次由具有特殊使用級抗菌藥物處方權的醫師開具，17次為越級使用但符合越級使用特殊使用級抗菌藥的相關規定(合格率100%)；有240次患者的病程記錄詳細記錄了該藥物的使用、停用、調整劑量情況及原因(合格率89.22%)。

2.3 用藥指標

2.3.1給藥途徑和給藥劑量

患者在用藥時，除使用萬古霉素經鼻飼給藥治療腹瀉22次外，其他基本采用靜脈滴注或靜脈泵入給藥。給藥劑量分布見表3～表5。

表3 萬古霉素用法用量情況

表4 美羅培南用法用量情況

表5 替加環素用法用量情況

2.3.2用藥療程

269例次應用中，療程最短為1天，最長為38天，平均療程為10.22天。其中，療程少于其適應癥最低治療療程的有27次，療程長于其適應癥最長治療療程的有21次。

2.3.3聯合用藥

269例次應用中，聯合用藥共171次。萬古霉素聯合其他抗菌藥物應用共77次，占萬古霉素醫囑總例數的80.21%，其中69例為2種抗菌藥物聯用，占萬古霉素醫囑總例數的71.88%；8例為3種抗菌藥物聯用，占萬古霉素醫囑總例數的8.33%。美羅培南聯合其他抗菌藥物應用共63例，全部為2種抗菌藥物聯合應用，占美羅培南醫囑總例數的47.37%。替加環素應用皆為聯合用藥，其中30例為2種抗菌藥物聯用，占替加環素醫囑總例數的75.00%；10例為3種抗菌藥物聯用，占替加環素醫囑總例數的25.00%。

2.3.4合理性評價

根據本研究建立的3種特殊使用級抗菌藥物DUE標準，分別統計269例次患者應用的適應癥、給藥途徑、溶劑選擇、用法用量、療程和聯合用藥等指標的合理與不合理例數。見表6。

表6 3種特殊使用級抗菌藥物應用合理性評價

2.4 臨床療效

根據目前國內臨床療效評價4級評定，將本研究結果分為：① 治愈：臨床癥狀、體征、實驗室各項檢查等均恢復正常。② 顯效：病情明顯好轉，但未完全痊愈。③ 好轉：治療后病情有所改善，但不顯著。④ 無效：治療72 h后病情無好轉甚至加重者。根據病程記錄統計得知，269例次中治療痊愈75次(27.88%)，顯效137次(50.93%)，好轉53次(19.70%)，無效4次(1.49%)。計算有效率為治療痊愈與顯效率之和，即有效率為78.81%。

2.5 藥物相互作用與不良反應發生情況

269例次的病程記錄中，有4次明確記載不良反應。1次為替加環素導致的血小板下降：患者為中年男性，因感染性休克、嚴重腹腔感染，使用替加環素抗感染治療，治療過程中血小板由131×109/L逐漸下降到22×109/L，考慮由替加環素導致，因此停用替加環素，停用后患者血小板逐漸恢復正常。其余3次為應用萬古霉素的患者在用藥過程中出現肌酐升高的現象。

3 討論

3.1 落實特殊使用級抗菌藥物專家組會診制度

2017年《國家衛生計生委部署進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥工作》[14]提出,當前細菌耐藥已成為全球公共健康領域的重大挑戰,應加強抗菌藥物臨床應用重點環節管理，其中重點強化碳青霉烯類抗菌藥物以及替加環素等特殊使用級抗菌藥物管理。會診過程中發現,不少臨床醫師對各類抗感染藥物指南熟悉度不夠；對一些特殊使用級抗菌藥物的抗菌譜掌握不全；對抗菌藥物的藥動學和藥效學缺乏了解；對藥敏報告單的解讀能力不強；缺乏選擇最合適抗菌藥物的抉擇能力。可見，多學科專家組會診是特殊使用級抗菌藥物應用必不可少的一環。本院特殊使用級抗菌藥物專家小組成員會診率僅78.81%，分析主要原因是節假日及周末會診率較低，同時還存在該時間段臨床藥師無法對特殊使用級抗菌藥物進行合理性審核的問題。本院在努力改善此狀況，通過安排值班藥師或遠程審方等手段，以期將特殊使用級抗菌藥物會診率到達90%以上。

3.2 重視檢驗學指標，提高特殊使用級抗菌藥物應用合理性

本院患者應用萬古霉素、美羅培南和替加環素時藥敏試驗送檢率較高(92.57%)，但陽性檢出率僅有41.77%。探查原因發現，陽性檢出率偏低可能的原因為ICU住院患者都已經過了一段時間的治療，在轉院或轉科前已使用過抗菌藥物，未能完全做到第1次用藥前72 h內進行細菌培養采樣。另一個存在的問題是陽性結果檢出時間較慢。由于重癥患者病情較為嚴重，不能等待陽性結果出來再用藥。因此，很多臨床醫師選擇根據患者情況首先選擇經驗治療，等陽性結果出來后，再根據檢測報告選擇是否更換治療用抗菌藥物。這是普遍存在于各醫院的現象，也是抗菌藥應用環節的一個長期問題。

本研究共檢出9次存在菌株對正在應用美羅培南的耐藥性，其中6次應用檢出碳青霉烯耐藥的鮑曼不動桿菌，5次得到培養結果后改用替加環素進行治療，1次經臨床藥學會診后，未進行更換。另外3次檢出耐碳青霉烯銅綠假單胞菌，將美羅培南更換為哌拉西林鈉他唑巴坦聯用頭孢他啶。結果顯示醫院耐藥菌檢出率較低。

3.3 優化給藥療程

本次研究中出現給藥療程少于其適應癥最低治療療程的有27例，其中去掉出院、死亡和出現不良反應的情況以外，主要是更換了抗菌藥物。更換抗菌藥物的主要原因有：病情轉好后改用限制使用級抗菌藥進行治療和根據細菌培養結果更換抗菌藥物。抗菌藥物給藥療程過長的主要原因是：患者病情不見好轉的姑息治療和臨床醫師給藥療程的監控不良導致。同時，審方藥師不便于進行給藥療程的合理性審核也使得給藥療程合格率難以保證。特殊使用級抗菌藥物療程過短難以獲得滿意療效，而過長易引起細菌耐藥的發生，一味地延長給藥時間和不合理地更換抗菌藥物不利于患者的治療。下一步本院將嘗試使用醫院信息管理(HIS)系統的輔助審核功能，對超過或低于合理給藥療程的醫囑進行提示，從信息系統上協助本院提高給藥療程合格率。

4 結語

本院建立的萬古霉素、美羅培南和替加環素3種特殊使用級抗菌藥物DUE具有較好的可操作性和實用性。在評價指標的落實過程以及臨床藥師參與臨床溝通得到的反饋中發現，臨床普遍接受本研究提出的評價標準。對個別臨床科室提出的意見進行匯總后，發現DUE存在的主要問題之一在于靜脈滴注時間不易統計，操作性較低，目前只能通過患者的臨床治療單估算藥物的靜脈滴注時間，工作量大且無法得到準確數據。從DUE標準結果得知，本院萬古霉素、美羅培南和替加環素3種藥物的合理應用情況整體良好。通過臨床藥師的會診干預和靜脈用藥調配中心的醫囑審核，本院3種藥物的適應癥、給藥途徑、溶劑選擇、用法用量和聯合用藥合理率均在90%以上。通過HIS的優化和自動限制，保證其特殊使用級抗菌藥物醫師處方權合格率達100%。3種藥物的治愈率良好，耐藥菌檢出較少，也從另一方面反映本院抗菌藥物使用的合理性較高。據文獻報道[15]，萬古霉素谷濃度與血肌酐值呈線性相關，提示當萬古霉素谷濃度值升高到一定范圍后，其谷濃度值越高，腎功能下降越明顯。有效的血藥濃度檢測可以提高臨床抗菌藥物的安全性和有效性，本研究中出現的萬古霉素引起的腎功能下降等不良反應，也可以通過血藥濃度檢測減少其發生率。下一步本院將繼續推進個體化用藥的建設，增加血藥濃度監控覆蓋率，不斷提升本院抗菌藥物應用的合理性，堅持不懈地為患者合理用藥而努力。