注射用燈盞花素常見配伍禁忌分析

張洪波，趙成跟，侯 菲

(昆明龍津藥業股份有限公司，昆明 650503)

燈盞花素是從菊科植物短葶飛蓬(燈盞細辛)中分離出的黃酮類化合物，含燈盞花甲素和燈盞花乙素等成分，以燈盞花乙素為主；具有活血化瘀、通絡止痛的功效，臨床上廣泛應用于腦卒中及其后遺癥、冠心病、心絞痛等疾病的治療。隨著臨床的廣泛應用，配伍禁忌現象時有發生。本研究匯總了臨床常見注射用燈盞花素配伍禁忌情況，分析配伍禁忌原因，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 數據來源

在中國知網、萬方數據庫、維普數據庫，以“燈盞花素+配伍禁忌”“燈盞花素+臨床應用”“燈盞花素+安全用藥”“燈盞花素+合理用藥”“燈盞花素+安全性評價”為關鍵詞進行檢索。共檢索到燈盞花素配伍禁忌相關報告46篇，涉及31個藥物；查詢配伍藥物的酸堿值，按照藥物酸堿性分類匯總配伍禁忌現象及其驗證試驗，結合注射用燈盞花素不良反應報告患者用藥情況，分析配伍禁忌原因及禁忌用藥造成的風險。

2 結果

2.1 與常用溶劑的配伍禁忌

燈盞花素與pH較低的溶劑共用可使藥物析出而發生沉淀現象(見表1)，二者存在配伍禁忌。

表1 燈盞花素與常用溶劑配伍禁忌情況

2.2 與低pH藥物的配伍禁忌

燈盞花素在pH較低的酸性溶液中可出現渾濁或沉淀現象(見表2)，存在配伍禁忌。

表2 燈盞花素與pH較低藥物配伍禁忌情況

(續表)

2.3 與pH較高藥物的配伍禁忌

燈盞花素在pH較高的堿性溶液中可使溶液變色(見表3)，存在配伍禁忌。

表3 燈盞花素與pH較高藥物配伍禁忌情況

(續表)

2.4 與蛋白質類藥物的配伍禁忌

蔣瓊華[41]報道注射用燈盞花素與腦蛋白水解物配伍禁忌用藥1例，患者先予注射用燈盞花素 20 mg+5% GS 250 ml，再予腦蛋白水解物20 ml+5% GS 250 ml，輸液管中藥液立即出現乳白色絮狀物；查閱相關標準顯示腦蛋白水解物pH為10.5～12.5[42]。

2.5 配伍禁忌用藥與非預期ADR

注射用燈盞花素不良反應的歷史數據8611例中，有2082例(24.18%)涉及以上配伍禁忌藥品；275例出現非預期不良反應/癥狀，占非預期報告總數的11.17%；231例出現嚴重不良反應/癥狀，占嚴重報告總數的37.62%；51例出現渾濁/沉淀現象。見表4。

表4 配伍禁忌用藥及非預期ADR統計情況

(續表)

3 討論

據注射用燈盞花素的不良反應的歷史數據顯示，24.18%的患者使用了以上配伍禁忌藥品，其中231例出現嚴重不良癥狀，51例出現渾濁或沉淀現象。說明配伍禁忌用藥會因藥物理化性質、藥動學的相互作用而發生氧化、水解聚合等反應，不僅會使藥品有效成分析出或結構改變而造成藥物變色、沉淀或藥效的降低，還可能誘發不良反應，增加用藥風險[43]。

注射用燈盞花素與pH較低或較高的藥物存在配伍禁忌，究其原因為藥物自身理化性質所致。燈盞花素含燈盞花乙素(4′，5，6-三羥基黃酮-7葡萄糖醛酸苷)、燈盞花甲素(4′，5-二羥基黃酮-7葡萄糖醛酸苷)等黃酮類化合物，以燈盞花乙素為主要有效成分。結構中含有羧基和酚羥基等酸性基團顯酸性，且自身的理化性質決定了其難溶于水，可溶于弱堿性溶液，但性質極不穩定，易轉化為其他黃酮類化合物而失去療效[44-45]。為了增加溶解度、穩定藥物性質，生產過程中將燈盞花素制成易溶解、性質更穩定的葡萄糖醛酸鹽(注射用燈盞花素)，呈弱堿性(pKa值為3.35)[46]。當燈盞花素葡萄糖醛酸鹽與pH偏低的溶液配伍時，4′碳原子上的鹽離子會被H+取代而還原為燈盞花素葡萄糖醛酸苷，不溶于水，從而出現渾濁或沉淀。李煜[47]的研究表明注射用燈盞花素在pH低于4.2的溶液中藥液的濁度會隨著pH的降低而增加；蔣三元等[48]的研究表明注射用燈盞花素在pH低于4.0的溶液中藥液出現混濁的時間隨著pH的降低而減少。故藥品說明書中明確規定注射用燈盞花素不得使用pH低于4.2的溶液稀釋后使用，而葡萄糖注射液的pH為3.2～6.5，因此現行版說明書刪除了葡萄糖注射液作為注射液燈盞花素的溶劑使用。

聯合用藥會因藥物化學成分的差異和酸堿度變化，使藥液中的不溶性微粒數增加，造成有效成分的析出而使藥液顏色發生變色[49]。黃酮的基本結構為色原酮的第2位碳原子連接一個苯基，色原酮無色，但在2位碳原子引入苯環后，會形成交叉共軛體系，通過電子轉移、重排，使共軛鏈延長而產生顏色，故燈盞花素一般呈淡黃色至黃色。有研究表明[50]，燈盞花素水溶液的穩定性隨著pH的升高而迅速降低。隨著pH的增加，燈盞花素葡萄糖醛酸苷鹽上的7-葡萄糖醛酸苷發生裂解，生成4′，5，6-三羥基黃酮鹽，促進電子位移和重排，使溶液顏色加深，故注射用燈盞花素與pH較高的溶液合用時可使溶液顏色加深。

另外，有研究指出[51]，注射用燈盞花素含甾醇、鞣質、樹脂、樹膠、揮發油、兒茶酚、糖等化合物，其中的鞣質成分可與蛋白質結合生成沉淀，故注射用燈盞花素在與蛋白質類藥物合用時可產生沉淀現象。

因此，臨床使用注射用燈盞花素時應選擇在氯化鈉注射液溶解后使用，并盡量單獨使用，嚴禁與其他藥物混合使用，且應謹慎聯合用藥。如確需聯合應用其他藥物時，應謹慎考慮用藥間隔時間、藥物性質、藥物相互作用等問題，應適當進行沖管，并加強監護。