新生兒期房性心動過速起病的Pompe病合并心力衰竭病例報道并文獻復習

陳林 汪希珂

(貴州省人民院兒科心血管病區，貴州 貴陽 550002)

糖原貯積癥II型(GSDII)，又稱Pompe病，該病是由于溶酶體內的酸性α-葡萄糖苷酶(GAA)基因缺陷引起[1]，是少見的常染色體隱性遺傳病。由于GAA基因突變，溶酶體內GAA缺失或含量顯著降低，導致糖原不能被降解而在骨骼肌、心肌及平滑肌等細胞的溶酶體中沉積，溶酶體腫脹、細胞破壞及臟器功能的損害，從而引發肌肉無力、心肌肥大、心功能不全等一系列臨床表現，嚴重者可因呼吸循環衰竭而死亡[2]。本文通過對1例以新生兒期心律失常為主要表現起病的Pompe病病例進行臨床分析和文獻復習，以期加強臨床對Pompe的進一步認識。

1 病歷資料

患兒，男性，出生后30 d，因“心率增快10+d”第一次于我院新生兒科住院治療。入院時查體：體溫36.8℃，脈搏155次/分，呼吸45次/分，血壓85/48 mmHg，SPO295%；神清，反應可，口唇紅潤，肺部查體無特殊。心率155次/分，律齊，心音有力，各瓣膜未聞及雜音。肝脾未捫及腫大，腸鳴音正常。四肢肌力、肌張力正常，原始反射可引出。期間完善血常規未見明顯異常，肌鈣蛋白、肝腎功能、電解質未見明顯異常。乳酸脫氫酶未見異常。肌酸激酶同工酶40 U/L。BNP 275.60 pg/mL。心電圖提示竇性心律，房性早搏，ST段壓低。24小時動態心電圖提示：竇性心律，頻發房早，陣發性房性心動過速。超聲心動圖提示：卵圓孔未閉。予維生素C、果糖二磷酸鈉口服液營養心肌，普羅帕酮抗心律失常治療，經治療后，患兒心率維持在正常范圍，予出院，出院后繼續口服普羅帕酮片治療。

1周后，患兒因“心率增快”第二次入院。入院查體：體溫36.7℃，脈搏170次/分，呼吸32次/分，血壓85/52 mmHg，SPO295%。神清，反應可，顏面、眼瞼無浮腫，口唇紅潤。咽充血，頸軟，雙肺呼吸音粗，可聞及明顯濕性啰音，心率170次/分，律齊，心音有力，各瓣膜區未聞及雜音。腹部查體無特殊。四肢肌力及肌張力正常，神經系統查體未見異常。入院后心電圖提示：竇性心律，陣發性房性心動過速。多次查血常規除血小板增高外，余未見明顯異常。多次查血生化提示谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、乳酸脫氫酶、B-型腦利鈉肽(BNP)逐漸波動上升(見表1)。超聲心動圖：心臟心態結構及瓣膜形態活動未見明顯異常，左室收縮功能測值正常。入院予美托洛爾降低心室率，果糖二磷酸鈉營養心肌，還原性谷胱甘肽保肝，氫氯噻嗪、螺內酯減輕循環負荷等治療后，患兒心率逐漸恢復并保持在正常范圍，多次心電圖均提示竇性心律、ST段壓低。但病程中出現咳嗽，胸部CT提示雙肺滲出，痰培養檢出肺炎克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌，同時考慮合并真菌感染，經積極抗感染治療后，肺部啰音吸收，治愈出院。出院后繼續口服美托洛爾治療，門診隨診。

患兒口服藥物治療過程中，逐漸出現喂養困難、呼吸急促、不喜活動等心功能不全表現。1個月后，患兒因“咳嗽、氣促1+周”第三次入院。入院時查體：體溫36.3℃，呼吸50次/分，脈搏150次/分，SPO295%。神清，精神稍差，面色口唇稍青紫，呼吸急促。雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音。心界擴大，心律150次/分，律齊，心音有力，心前區可聞及II級收縮期雜音。腹軟，肝脾未捫及腫大，腸鳴音正常。四肢肌力、肌張力降低，神經系統查體未見異常。入院后血常規提示血小板702×109/L，余未見異常。血生化：谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、BNP均較前明顯增高(見表1)。心電圖提示雙室增大，ST-T段異常。超聲心動圖：室間隔最厚處9 mm，左室側壁厚度約6.5 mm，心尖部厚約6 mm，致左室流出道狹窄，左室流出道內徑4 mm，SAM征陽性；多普勒檢測：左室流出道前向血流加速，速度約3.4 m/S，峰值壓差約45 mmHg，三尖瓣微量反流，二尖瓣少量反流；左鎖骨上窩切面降主動脈旁探及一下行靜脈頻譜；提示左室壁肥厚，左室流出道中度狹窄，二尖瓣輕度返流，永存左位上腔靜脈，左室舒張功能正常。心臟MRI示：左心室稍增大，舒張末期左心室腔為41 mm×22 mm，右房、右室不大，室間隔增厚約10 mm；電影MRI顯示：二尖瓣中度反流，左室流出道狹窄；大血管情況：中心肺動脈增寬；射血分數68.7%；符合肥厚型心肌病，二尖瓣中度反流，左室心肌質量增加，輕度肺動脈高壓。根據患兒病史，為進一步明確診斷，完善患兒及父母基因檢測，結果回示：發現患兒GAA基因存在2個位點雙重雜合錯義突變[c.1082C>T(p.P361L)(圖1)和c.1942G>A(p.G648S)(圖2)]。經家系驗證分析，c.1082C>T(p.P361L)患兒父親該位點無變異，患兒母親該位點雜合變異，c.1942G>A(p.G648S)患兒父親該位點雜合變異，患兒母親該位點無變異。將患兒、患兒父親、患兒母親的干血片進行GAA酶活性分析，結果回示：患兒2.9 nM-punch*h，患兒父親33.7 nM-punch*h，患兒母親32.2 nM-punch*h(參考值：23.5～144.4 nM-punch*h)，患兒GAA酶活性明顯降低，患兒父親及母親GAA酶活性正常，進一步驗證了基因檢測結果。

表1 患兒血生化指標變化情況

圖1 患兒GAA基因測序結果c.1802C>T

圖2 患兒GAA基因測序結果c.1942G>A

2 討 論

本例Pompe病患兒基因檢測發現c.1082C>T(p.P361L)和c.1942G>A(p.G648S)雙重雜合錯義突變，該位點突變已被證實具有致病性[3]。根據起病年齡，該病可分為早發型和晚發型。研究[4]發現，早發型病例中，96%表現肌無力，92%存在心臟擴大，其中多數表現為肥厚型心肌病，90%患兒存在肝臟腫大，62%有巨舌癥，53%～57%患兒有發育不良或發育不全表現。呼吸道感染或呼吸困難導致呼吸衰竭，是本病最常見的死亡原因[5]。本例病例以新生兒期房性心動過速為主要表現起病，在目前國內外的報道中較為少見。晚發型根據發病年齡，可分為青年型和成年型，主要累及骨骼肌，其逐漸加重的呼吸肌運動功能障礙是主要的死因[6]。也有報道顯示沒有明顯肢體肌肉無力的情況下發生了呼吸肌功能障礙的病例。這是Pompe病的一個重要特征，值得我們關注。幾乎所有嬰兒型Pompe病及95%遲發型Pompe病患者CK升高，常伴有天冬氨酸轉移酶、丙氨酸轉移酶和乳酸脫氫酶升高[8]，這與本例患兒相符。曾有報道[9]稱對于有非特異性持續不明原因的CK升高，應盡早進行GAA基因檢測比肌肉活檢更有意義。但事實上，由于CK、天冬氨酸轉移酶、丙氨酸轉移酶、乳酸脫氫酶等實驗室指標缺乏特異性，臨床上常常容易被忽略。

在診斷方面，皮膚成纖維細胞和肌肉組織測定GAA活性被認為是診斷Pompe病的金標準，但是由于檢查周期長，對檢測技術和設備均有一定要求，因此在臨床上并未被廣泛應用。外周血中性粒細胞中的麥芽糖苷酶(MGA)對外周血GAA活性檢測產生干擾，近年來采用阿卡波糖抑制MGA活性后進行外周血GAA活性測定，特別是干血濾紙片法進行GAA活性檢測，具有無創、快速、樣本便于保存和運輸等特點，成為篩查和診斷Pompe病的重要方法[10]。但是目前國內開展該項檢測的單位較少，并可能存在假陽性結果，目前并未被廣泛應用。劉煉雙等[11]研究結果表明，通過觀察和計算含空泡和PAS染色陽性的淋巴細胞百分率有助于IOPD的篩查和診斷，其與GAA酶活性檢測聯合應用，可提高Pompe病診斷效率，也為基層醫院進行Pompe病早期初步篩查提供了一個便捷的方法。在治療方面，重組人α-葡萄糖苷酶替代療法成為目前治療Pompe病的主要方法。然而研究[12]表明，酶替代療法僅能改善心肌細胞的損害，對骨骼肌的損害并無明顯的緩解。這提示我們需要考慮其他因素在Pompe病發病過程中的作用。近年來，有研究[13]發現，自噬和凋亡在Pompe病的病理改變中起到了一定的作用，為尋求Pompe病新的治療方法提供了依據和方向。