一例MELAS綜合征患兒的臨床表現及基因突變分析＊

王彥紅 張小慢 郭鵬波 楊志剛 劉 磊 梅世月,3,*

1.河南省兒童醫院鄭州兒童醫院河南省兒童遺傳代謝性疾病重點實驗室，河南省兒童神經發育工程研究中心 (河南 鄭州 450018)

2.河南省兒童醫院鄭州兒童醫院神經內科(東區) (河南 鄭州 450018)

3.河南省兒童醫院鄭州兒童醫院內科重癥監護室 (河南 鄭州 450018)

1 臨床資料

患兒，男，11歲，因“間斷抽搐、發熱、頭痛10d”入院，主要表現為頻繁抽搐，間斷發熱、頭痛、視物模糊、眼部閃光感。10d前睡眠中突然出現嘔吐，嘔吐后出現抽搐，2h內抽搐7～8次，均表現為雙眼右側歪斜，眼瞼抖動，頭右側歪斜，無意識障礙，無口周發紺，無四肢強直，無尿、便失禁，持續約1min執行緩解，抽搐后體溫38.5℃，緩解后訴頭痛(左顳側)、視物模糊，無咳嗽、皮疹、關節紅腫、腹脹，無飲水嗆咳等情況。至當地醫院，診斷為癲癇，予住院應用“甘露醇、地西泮、炎琥寧”等藥物治療5d，患兒抽搐、發熱漸緩解。來我院半天前患兒再次出現抽搐，表現及持續時間如前述，至當地另外一家醫院，應用“甘露醇、頭孢曲松、地米、阿昔洛韋”等藥物治療，患兒抽搐漸緩解，仍有發熱，為求進一步治療轉入我院。患兒系第一胎第一產，足月剖腹產，生后至本次發病前運動、智力發育正常；父母非近親結婚，無家族遺傳病史。

體格檢查：體溫37.9℃， 脈搏100次/分， 呼吸21次/分，血壓104mmHg/68mmHg。神志清，精神反應差，呼吸平穩，全身毛發旺盛，以肩胛間區最為明顯，皮膚彈性正常。淺表淋巴結未觸及腫大，雙側眼球各方向活動無明顯受限，無雙目凝視，無眼球震顫，雙瞳孔等大等圓，直徑0.3cm，對光反射靈敏。咽充血，雙扁桃體無腫大，未見皰疹，未見膿性分泌物，頸無抵抗，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心音有力，心率100次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝、脾肋下未觸及。四肢暖，四肢肌力、肌張力正常，雙側膝腱反射、跟腱反射可引出，雙側克氏征陰性，布氏征陰性，雙側巴氏征陰性。

輔助檢查：血乳酸3.72mmol/L(正常參考值0.5～2.2mmol/L)，紅細胞沉降率偏高，血常規、血氨、肝功、腎功、免疫功能以及血尿代謝篩查均大致正常。頭顱MRI示右側枕頂葉及左側頂葉皮層異常信號，部分細胞毒性水腫；雙側蒼白球片狀稍短T1信號，松果體囊腫，小腦腦溝增深(圖1)。超聲示右下腹條索狀低回聲伴周圍淋巴結腫大、右側髂窩少量積液，腦電地形圖示異常。顱腦CT平掃未見明顯異常征象，肌電圖未見明顯異常，正常心電圖。

圖1 患兒頭顱MRI平掃可見：右側枕頂葉可見條片狀稍長T2信號，FLAIR高信號，DWI稍高信號彌散障礙。圖2 患兒及其親屬MT-TL1基因Sanger測序結果。圖2A、圖2B：患兒血液和尿液中攜帶m.3243A>G點突變; 圖2C、圖2D：患兒母親和舅舅血液中未攜帶m.3243A>G點突變。圖3 患兒及其親屬m.3243A位點焦磷酸測序結果。圖3A：患兒血液中m.3243A>G突變比例為36.2%；圖3B：患兒尿液中m.3243A>G突變比例為93.4%; 圖3C、圖3D：患兒母親和舅舅血液中m.3243A>G突變比例為0。

遺傳學檢查：經患兒父母同意并簽署知情同意書后，采集患兒的外周血和新鮮晨尿以及患兒母親和舅舅的外周血進行Sanger測序和焦磷酸測序。本研究經河南省兒童醫院倫理委員會批準。本研究結果顯示，患兒血液和尿液線粒體MT-TL1基因存在m.3243A>G雜合點突變且突變比例分別為36.2%和93.4%，患兒母親和舅舅的血液中未發現m.3243A>G點突變(圖2和圖3)。

診斷：MELAS綜合征。治療：經補充輔酶Q10、B族維生素、維生素C，左乙拉西坦抗癲癇治療，激素抗炎等對癥支持治療后，體溫正常，頭痛較前緩解，未再抽搐，視物清楚，臨床癥狀較前好轉。

2 討 論

線粒體疾病是一種以氧化磷酸化缺陷為特征的遺傳疾病，兒童期(<16歲)患病率約為5/100000～15/100000，其中大多數是核基因(nDNA)的常染色體隱性突變引起的，20%～25%由mtDNA突變引起[1]。大部分致病的mtDNA突變是異質性的，同一個體不同組織和器官中突變mtDNA的百分比不同，同時這些組織和器官的異質性百分比閾值不同，因此突變個體的臨床表型多樣性[2]。

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作綜合征(MELAS)是一種罕見的線粒體疾病，其臨床表型和遺傳高度異質性，累及多種器官，具有廣泛的表現，包括中風樣發作、癡呆、癲癇、乳酸性酸血癥肌病、復發性頭痛、聽力障礙、糖尿病和身材矮小等，多為母系遺傳，兒童期是典型的發病年齡[3-4]。目前有超過30個線粒體DNA(mtDNA)基因突變與MELAS綜合征有關，MT-TL1基因m.3243A>G突變在MELAS患者中約占80%[5]。m.3243A>G突變導致線粒體翻譯受損，蛋白質合成和呼吸速率降低，進而導致線粒體能量產生受損[6]。線粒體功能異常無法產生足夠的ATP以滿足各種器官的能量需求，引起多器官功能障礙。與大多數mtDNA突變相似，m.3243A>G是一種異質性突變，但是其突變異質性程度與臨床表型之間的相關性并不完全明確。

本例患兒臨床癥狀包括卒中樣發作、頭痛伴嘔吐、癲癇發作、視物模糊等，頭顱核磁共振成像(MRI)示右側枕頂葉皮層異常信號(圖1)，乳酸增高，基因檢測檢出m.3243A>G致病突變，根據線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作診斷標準[7]，確診本例患兒為MELAS綜合征。袁云等[7]發現典型的MELAS患者血液中m.3243A> G突變比例為28%～70%，患兒母親(無臨床癥狀)的突變比例為0～17%。本例患兒血液中m.3243A>G突變比例為36.2%，其母親和舅舅血液中突變比例為0(圖3)，這與Inui等[8]的報道相符。患兒尿液中m.3243A>G突變比例為93.4%，遠高于血液。血細胞分裂迅速，需要高水平的能量，可能導致突變體線粒體積累較低；尿液中的細胞分裂迅速，但需要的能量水平較低，可能會積累更多的突變線粒體[9]，因此血液中的異質性顯著低于尿液。患兒母親和舅舅基因檢測結果為陰性，一方面是因為外周血中m.3243A>G異質性比例低，檢測結果可能會出現假陰性，導致患者和攜帶者的檢出率較低；另一方面可能是本例是散發型，患兒為新發突變。Ma等[10]采用獨立樣本檢驗方法，揭示m.3243A>G突變患者常見的10種臨床癥狀均與尿液中的突變比例有良好的相關性，其中5種包括癲癇、學習障礙、矮小等同時與外周血中的突變比例密切相關。本例患兒表現出卒中樣發作、癲癇、毛發旺盛等常見臨床癥狀，暫時未出現學習障礙、體重減輕、身材矮小等癥狀。

目前還沒有具體治療MELAs綜合征的共識方法，一些補充試劑包括抗氧化劑和輔助因子常被用于臨床，如L-精氨酸降低類中風發作的頻率和嚴重程度，酶Q10和硫辛酸改善患者的肌肉強度和降低血漿乳酸等[11-12]。進一步完善m.3243A>G突變異質性程度與MELAS患者臨床表型相關性的認識，有助于患兒的臨床治療和管理。