頭孢他啶/阿維巴坦治療碳青霉烯類耐藥腸桿菌感染療效和安全性的Meta 分析

岑 菁，呂 珊，唐 敏 （陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院藥學部，重慶 400038）

抗菌藥物耐藥性是一個全球性的公共衛(wèi)生問題。碳青霉烯類抗生素被認為是治療多重耐藥菌感染的最后防線，但隨著其在臨床的廣泛應(yīng)用及不合理使用，導致耐碳青霉烯類腸桿菌（CRE）特別是耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）激增，給臨床抗感染治療帶來巨大挑戰(zhàn)。

頭孢他啶/阿維巴坦（ceftazidime/avibactam，CAZ/AVI）是一種新型β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，研究表明，阿維巴坦在體外可抑制Ambler 分類中的A 類、C 類和某些D 類酶的活性，由于缺乏活性位點絲氨酸殘基，對B 類金屬酶沒有活性[1]。阿維巴坦可重新環(huán)化恢復活性從而可長效抑制β-內(nèi)酰胺酶[2]，能夠恢復或增強頭孢他啶抗菌活性，CAZ/AVI 組合具有廣譜抗菌活性，對包括CRE 在內(nèi)的多重耐藥革蘭陰性桿菌（MDR-GNB）具有強有力的殺菌活性。CAZ/AVI 于2015 年在美國獲批上市，隨后在歐洲和中國獲批上市。現(xiàn)已陸續(xù)被美國食品藥品管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）和國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準用于成人治療方案有限或無其他選擇的G-菌感染的治療。目前，有一些小樣本的回顧性研究表明[3-7]，CAZ/AVI 可能是治療CRE/CRKP 的有效替代品，但沒有關(guān)于CAZ/AVI 與其他抗菌藥物用于CRE/CRKP 的療效和安全性比較的系統(tǒng)評價，以至于無法客觀的評估兩者之間的差異。本研究擬采用Meta 分析方法，對國內(nèi)外公開發(fā)表的CAZ/AVI 治療碳青霉烯類耐藥菌感染的療效和安全性研究進行系統(tǒng)評價，以期為CAZ/AVI 的臨床選用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索 PubMed、 Embase、 Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP），并在此基礎(chǔ)上進行手工檢索及追查納入文獻的參考文獻。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2021 年2 月。中文檢索詞為：頭孢他啶阿維巴坦；英文檢索詞為：“ ceftazidime/avibactam” “ carbapenem-resistaneceEnterobacteriaceae（CRE）”“carbapenem-resistanceKlebsiella pneumonia（ CRKP） ” “ carbapenemaseproducingEnterobacteriaceae（CPE）”。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索，如PubMed 檢索式： (“ avibactam, ceftazidime drug combination[Supplementary Concept]” OR“ avibactam-ceftazidime”O(jiān)R“ceftazidime-avibactam”O(jiān)R“Avycaz”) AND(“carbapenem-resistanece enterobacteriaceae”O(jiān)R“carbapenem-resistance klebsiella pneumonia”O(jiān)R“carbapenemase-producing enterobacteriaceae”)。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 納入標準

①研究類型：收集所有類型的中、英文臨床研究，包括隨機對照研究、隊列研究、病例對照研究、有對照的病例報告（樣本量≥10）。②研究對象：年齡≥18 歲，臨床確診為CRE/CRKP 感染患者，性別不限。③干預措施：試驗組患者接受CAZ/AVI 抗感染治療，給藥時間≥24 h，用法用量及療程不等；對照組為其他常規(guī)抗菌藥物，如多粘菌素或替加環(huán)素或碳青霉烯類或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或氨基糖苷類等抗感染治療。④結(jié)局指標：臨床治愈率、臨床緩解率、28 d/30 d 全因病死率、感染復發(fā)率、不良事件發(fā)生率（adverse events，AEs）和嚴重不良事件發(fā)生率（SAEs）。

1.2.2 排除標準

①重復發(fā)表或數(shù)據(jù)重復的文獻；②報道信息太少、質(zhì)量差及數(shù)據(jù)無法利用或錯誤的文獻；③會議論文、病例報告和病例系列（樣本量<10）、動物實驗、體外實驗。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者通過閱讀標題和摘要對檢索所得文獻進行初選和去重，再閱讀全文并按照納入與排除標準獨立確定納入文獻。如有分歧則討論解決，必要時提請第三方仲裁。提取數(shù)據(jù)包括第一作者及發(fā)表年限；研究設(shè)計類型；納入人群的基本特征（分組及樣本量、年齡、性別、耐藥菌等）；抗菌藥物給藥方案和結(jié)局指標。

1.4 質(zhì)量評價

由兩位評價者依據(jù)紐卡斯爾-渥太華量表[8]（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對納入研究進行質(zhì)量評價，如存在分歧則討論決定。NOS 主要包括研究人群選擇、組間可比性和結(jié)果測量3 個項目共8 個條目，對文獻質(zhì)量的評價采用星級系統(tǒng)的半量化原則，該量表以星數(shù)代表分值，滿分為9 顆星。評分>6 顆星為高質(zhì)量研究，評分6 顆星為中等質(zhì)量研究，評分<6 顆星為低質(zhì)量研究[9]。NOS評分≥6 顆星的文獻方可納入研究。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 統(tǒng)計軟件進行Meta 分析。本研究所有結(jié)局指標均為計數(shù)資料，故采用效應(yīng)量比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗分析各研究結(jié)果間的統(tǒng)計學異質(zhì)性，若各研究結(jié)果間異質(zhì)性無統(tǒng)計學意義（P>0.10 或I2<50%），則采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，反之，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的情況

初篩得到相關(guān)文獻564 篇，其中，英文文獻486 篇（PubMed 315 篇、Embase 83 篇、Cochrane Library 88 篇），中文文獻78 篇（CBM 28 篇、CNKI 27 篇、VIP 23 篇）。剔除重復文獻后獲得248 篇，閱讀標題后排除與CAZ/AVI 治療CRE/CRKP/CPE感染不相關(guān)文獻227 篇。閱讀剩余文獻摘要，排除結(jié)局指標缺失或指標不相關(guān)文獻33 篇，得到文獻11 篇。閱讀全文剔除樣本量<10 的文獻后，最終納入5 篇英文文獻[3-7]進入本研究。共計患者392 例，其中，試驗組110 例，對照組282 例。其中，1 項為前瞻性研究，4 項為回顧性研究。4 項研究為CRE 感染，1 項研究為CRKP 感染，4 項CRE 研究進行了碳青霉烯酶檢測確定絕大部分菌株產(chǎn)KPC 酶。納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息

2.2 文獻質(zhì)量評價

依據(jù)NOS 對5 項觀察性研究進行質(zhì)量評價，NOS 評分均為6 顆星，符合納入Meta 分析標準。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 臨床治愈率

5 項研究[3-7]報道了臨床治愈率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0%，P=0.40），選擇固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，CAZ/AVI 組患者臨床治愈率高于對照組，結(jié)果有統(tǒng)計學意義[OR=3.57，95% CI(2.03，6.26)，P<0.000 01]，見圖1。

圖1 兩組患者臨床治愈率的森林圖

2.3.2 臨床緩解率

兩項研究[5-6]報道了臨床緩解率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0%，P=0.45），選擇固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組患者臨床緩解率相當，結(jié)果無統(tǒng)計學意義[OR=1.92，95% CI(0.93，3.97)，P=0.08]。

2.3.3 28 d/30 d 全因病死率

5 項研究[3-7]報道了28 d/30 d 全因病死率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0%，P=0.63），選擇固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示CAZ/AVI 組患者28 d/30 d全因病死率低于對照組，結(jié)果有統(tǒng)計學意義[OR=0.27，95% CI(0.14，0.50)，P<0.000 1]，見圖2。

圖2 兩組患者28 d/30 d 全因病死率的森林圖

2.3.4 感染復發(fā)率

3 項研究[3,5-6]報道了感染復發(fā)率，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=61%，P=0.08），選擇隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組患者感染復發(fā)率相當，結(jié)果無統(tǒng)計學意義[OR=0.44，95% CI(0.11,1.85)，P=0.26]。

2.3.5 AEs 和SAEs 發(fā)生率

2 項研究[3,5]分別報道了不良事件（AEs）和嚴重不良事件（SAEs），各研究間均無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0%，P=0.43）和（I2=0%，P=0.46），選擇固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，CAZ/AVI 組患者AEs 低于對照組，結(jié)果有統(tǒng)計學意義[OR=0.29,95% CI(0.10,0.80),P=0.02]。兩組患者SAEs 相當，結(jié)果無統(tǒng)計學意義[OR=0.33,95% CI(0.09,1.19),P=0.09]，見圖3。

圖3 兩組患者AEs 和SAEs 的森林圖

3 討論

由于缺乏有效和安全的替代治療方案，碳青霉烯類抗生素耐藥性的上升尤其令人擔憂，臨床迫切需要新的抗菌藥物來解決耐藥性帶來的治療難題。CAZ/AVI 是第三代頭孢菌素和新型的非β-內(nèi)酰胺類的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑阿維巴坦相結(jié)合的抗生素，將CAZ 的自身療效與AVI 的抑酶作用結(jié)合，能更廣泛且安全有效地對抗大多數(shù)MDR-GNB引起的感染[10]。目前CRE/CRKP 對其耐藥率低，但其廣泛的體外活性、人們對頭孢他啶比較熟悉以及耐藥菌治療藥物選擇嚴重受限等情況，可能會刺激臨床對CAZ/AVI 使用。本研究結(jié)果對包括392 例患者的5 項隊列研究進行了統(tǒng)計分析，對CAZ/AVI 治療碳青霉烯類耐藥菌感染的療效和安全性進行了系統(tǒng)評價，可為臨床治療CRE/CRKP感染提供循證支持，同時可作為評價CAZ/AVI 用于MDR-GNB 復雜感染的系統(tǒng)評價的最新補充。

療效方面，CAZ/AVI 組患者臨床治愈率優(yōu)于對照組，CAZ/AVI 組患者28 d/30 d 全因病死率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義；兩組患者臨床緩解率和感染復發(fā)率相當，差異無統(tǒng)計學意義。提示CAZ/AVI 在治療CRE/CRKP 感染中療效優(yōu)于多粘菌素、替加環(huán)素、碳青霉烯類、氨基糖苷類等其他抗菌藥物。Zhong 等[11]通過Meta 分析指出CAZ/AVI 在治療革蘭陰性菌感染時，臨床治愈率和細菌清除率與碳青霉烯類（多利培南、亞胺培南-西司他丁、美羅培南、厄他培南）相當，差異無統(tǒng)計學意義。亞組分析顯示，與對照組相比，CAZ/AVI可顯著提高CRE 患者的臨床治愈率和降低患者病死率，差異有統(tǒng)計學意義。同時，最新的研究[12]結(jié)果顯示，在CRE 感染患者治療中，CAZ/AVI 與新藥美羅培南-法硼巴坦有相似的臨床成功率。值得注意的是，有研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，CAZ/AVI 單用治療CRE 感染時常出現(xiàn)耐藥性。

安全性方面，CAZ/AVI 組患者AEs 低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義；兩組患者SAEs 相當，差異無統(tǒng)計學意義。研究報道[15]，阿維巴坦具有較低的潛在藥物相互作用，其安全性和耐受性已在CAZ/AVI 研發(fā)過程中的多個臨床數(shù)據(jù)中確定，包括腎功能不全和接受藥物聯(lián)合治療的受試者。多項關(guān)于CAZ/AVI 的Meta 分析結(jié)果顯示，CAZ/AVI 組與對照組患者發(fā)生不良事件包括嚴重不良事件相當。但在一些支持CAZ/AVI 作為碳青霉烯類藥物替代品的研究中，有報道不良事件發(fā)生率有所增加[16-17]。同時最新研究[18]結(jié)果表明，在ESBL 陽性率為25%的腸桿菌科細菌中，CAZ/AVI 組患者SAEs 明顯高于碳青霉烯類組。本文中安全性結(jié)果僅納入2 項研究，同時鑒于CAZ/AVI 上市時間較短，且主要用于嚴重復雜感染患者，該藥的安全性還有待進一步評估。

本研究經(jīng)過廣泛而全面的檢索，通過系統(tǒng)評價合并擴大了樣本量，除感染復發(fā)率外其他結(jié)局指標均無異質(zhì)性，結(jié)果可信度較高。但因存在以下局限性，結(jié)論仍應(yīng)被謹慎對待。第一，本研究納入統(tǒng)計分析的患者樣本量較少（<400）；第二，本研究納入文獻數(shù)量較少，且均為觀察性研究，研究質(zhì)量低于隨機對照研究，且由于數(shù)據(jù)受限，所采用的研究數(shù)據(jù)都是未經(jīng)過調(diào)整的混雜因素（如患者基礎(chǔ)疾病、疾病的嚴重程度、感染源、敏感性實驗折點、細菌對碳青霉烯類的MIC 值等），各納入研究對照組患者治療方案及伴隨療法有所出入，這些都可能導致假陽性或假陰性結(jié)果；第三，本研究納入研究的語種限制為中、英文，存在選擇性偏倚。

綜上所述，與多粘菌素、替加環(huán)素等常規(guī)抗CRE/CRKP 感染治療方案相比，CAZ/AVI 抗生素可提高該類患者臨床治愈率、有效降低28 d/30 d全因病死率，臨床療效較優(yōu)。不良事件發(fā)生率顯著低于對照組，但嚴重不良事件發(fā)生率相當，安全性略優(yōu)。鑒于納入研究數(shù)量較少、質(zhì)量不高，本研究結(jié)論有待設(shè)計更優(yōu)的大型臨床隨機對照試驗來驗證，以期為臨床工作提供科學合理的參考。