Ⅳ型Waardenburg綜合征合并孤立腎1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

鄢 敏 張 搏 于新平 周 舟 周敬淳 柯朝陽(yáng),* 劉 明

1.暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(深圳市人民醫(yī)院)耳鼻喉科 (廣東 深圳 518020)

2.深圳市人民醫(yī)院龍華分院急診科 (廣東 深圳 518109)

Waardenburg綜合征(Waardenburg syndrome，WS)又稱聽(tīng)力-色素綜合征，在1951年首次被荷蘭眼科學(xué)家提出，是一種較少見(jiàn)的常染色體遺傳病，多為顯性遺傳[1]。目前認(rèn)為WS可能的病因是神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育缺陷及障礙。WS的主要臨床表現(xiàn)有感音神經(jīng)性聽(tīng)力異常和虹膜、頭發(fā)、皮膚色素分布異常。

1 資料與方法

患兒，男，3歲1月，病例特點(diǎn)：產(chǎn)檢時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒右腎缺如，左側(cè)孤立腎；出生后嘔吐，入住新生兒科，腹部平片提示腸梗阻，后診斷先天性巨結(jié)腸，3+月齡時(shí)手術(shù)切除部分結(jié)腸；出生后聽(tīng)力篩查未能通過(guò)；出生后眼科診斷雙眼異色虹膜。父母及姐姐聽(tīng)力正常，無(wú)虹膜異色征、前額白發(fā)等，3代內(nèi)直系家屬均無(wú)類似病史。

1.1 專科檢查情況患兒出生后行畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射檢查及自動(dòng)聽(tīng)性腦干反應(yīng)檢查，雙耳轉(zhuǎn)診；滿月后復(fù)查仍雙耳轉(zhuǎn)診。3月齡對(duì)聽(tīng)力進(jìn)行診斷評(píng)估：聽(tīng)性腦干反應(yīng)檢查提示雙耳反應(yīng)閾大于95dBnHL，多頻穩(wěn)態(tài)誘發(fā)電位檢查雙耳異常，1000Hz鼓室圖雙耳A型圖，鐙骨肌聲反射未引出。12+月齡內(nèi)耳CT示：雙側(cè)內(nèi)耳發(fā)育畸形，雙側(cè)半規(guī)管、前庭池及雙側(cè)耳蝸不足2.5圈；內(nèi)耳MRI示：雙側(cè)內(nèi)耳發(fā)育畸形，雙側(cè)上半規(guī)管短寬、后半規(guī)管細(xì)小，雙側(cè)前庭池形態(tài)失常，雙側(cè)耳蝸周數(shù)未達(dá)2.5圈，蝸窗明顯狹小近似封閉。

1.2 專科處理3+月齡完成診斷型聽(tīng)力評(píng)估后開(kāi)始康復(fù)治療，6+月齡佩戴助聽(tīng)器，13+月齡行右耳人工耳蝸植入術(shù)，術(shù)后每周至康復(fù)機(jī)構(gòu)行言語(yǔ)康復(fù)治療。目前患兒語(yǔ)言發(fā)育良好，智力發(fā)育評(píng)估同同齡兒，運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后于同齡兒。

2 結(jié) 果

根據(jù)患兒典型臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查(圖1)，診斷為Ⅳ型Waardenburg 綜合征(WS 4)，合并孤立腎。患兒5+月齡時(shí)行染色體核型分析檢查，結(jié)果顯示，G顯帶染色體核型分析9號(hào)臂間倒位(圖2)。目前尚未完成基因測(cè)序，無(wú)法明確基因變異的具體情況。

圖1 患兒顳骨CT。圖2 染色體核型分析圖。

3 討 論

3.1 WS的流行病學(xué)情況Waardenburg[1]首次報(bào)道WS時(shí)通過(guò)遺傳學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析推測(cè)，WS在人群中發(fā)病率為1/42000。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，WS發(fā)病率較Petrus推測(cè)的高。Nayak等[2]2003年的研究報(bào)道WS發(fā)病率為1/20000，Zaman等[3]在2014年報(bào)道的發(fā)病率為(0.119～0.208)/1000。聾人群體中WS發(fā)病率約0.9%～2.8%，先天性聾群體WS發(fā)病率為2%～5%[2]。楊淑芝等[4]在2 0 1 0 年的研究中報(bào)道的先天性聾兒的W S 發(fā)病率為0.69%。WS的發(fā)病率是否存在人種及性別差異，尚未見(jiàn)報(bào)道。Song等[5]在2016年進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，納入73篇文章，結(jié)果顯示，71%的WS患者伴發(fā)耳聾，多為雙側(cè)極重度感應(yīng)神經(jīng)性耳聾，各亞型WS的耳聾發(fā)生率顯著不同：WS1：52.3%；WS2：91.6%；WS3：57.1%；WS4：83.5%。

3.2 WS的診斷及分型WS具有高度的遺傳異質(zhì)性，臨床表現(xiàn)也多種多樣；根據(jù)不同的特征性臨床表型將其分為四種亞型：Ⅰ型WS(WS1)，Ⅱ型WS(WS2)，Ⅲ型WS(WS3)，Ⅳ型WS(WS4)。臨床上常依據(jù)Waardenburg綜合征協(xié)會(huì)推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)(表1)對(duì)WS1進(jìn)行診斷，WS1的診斷必須滿足至少兩個(gè)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，或一個(gè)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)加二個(gè)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)。在WS1的診斷基礎(chǔ)上做出其他3種亞型WS的診斷。與WS1相比，WS2無(wú)內(nèi)眥移位，其他表型相同。而WS3在WS2表型基礎(chǔ)上合并上肢畸形。WS4又稱Waardenburg-Shah綜合征或Waardenburg-Hirschsprung病，在WS2的基礎(chǔ)上伴巨結(jié)腸病、胃腸道閉鎖癥。WS4還可能伴有神經(jīng)病學(xué)特征：周圍神經(jīng)脫髓鞘病變(peripheral demyelinating neuropathy)、中樞性髓鞘形成障礙(central dysmyelinating leukodystrophy)，這些類型被定義為PCWH(peripheraldemyelinating neuropathy, central dysmyelinating leukodystrophy，WS and HD)。已有的文獻(xiàn)報(bào)道表面臨床上以WS1及WS2常見(jiàn)，WS3及WS4少見(jiàn)[6]。

表1 Waarendburg綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.3 WS合并腎臟異常情況WS與腎臟異常同時(shí)存在的病例很少見(jiàn)，最早的一例由Kaplan等[7]在1988年報(bào)道，表現(xiàn)為單側(cè)重復(fù)腎畸形；第二例由Jankauskiene等[8]在1997年報(bào)道，為1例出生16d的女?huà)耄憩F(xiàn)為右多囊腎和左腎積水；隨后Ekinci等[9]在2005年報(bào)道了第三例合并腎臟異常的病例，患兒為1歲女?huà)耄硇蜑閃S1合并雙腎畸形(左腎收集系統(tǒng)重復(fù)伴左腎下級(jí)非梗阻性積水，右腎腎盂輸尿管連接處梗阻)。Webb等[10]在2014年報(bào)道了一例WS合并腎缺如的病例，此患者家族中六代人出現(xiàn)了WS，少部分患者合并單腎缺如，作者提出WS合并腎缺如是否是一種新的WS亞型。除了WS合并腎臟畸形的報(bào)道，Anvesh等[11]在2018年也報(bào)道了WS2伴發(fā)腎病綜合征的病例。本研究中的患兒WS4型診斷基本明確，合并單腎缺如，支持Webb等[10]的假設(shè)。神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育缺陷及障礙是目前公認(rèn)的WS可能的病因，而胚胎腎結(jié)構(gòu)也受神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育的影響，從而可以解釋為什么部分WS患者會(huì)合并腎臟畸形，也提醒在遇到WS患者時(shí)，還應(yīng)關(guān)注其腎臟的情況。

3.4 WS相關(guān)基因突變WS的遺傳機(jī)制復(fù)雜，目前已被證實(shí)與WS相關(guān)的基因有PAX3、MITF、SNAI2、SOX10、EDNRB,EDN3[12]。前四個(gè)是轉(zhuǎn)錄因子，后兩者是信號(hào)分子。各致病基因間存在相互作用，在神經(jīng)嵴細(xì)胞的發(fā)育、遷徙及黑色素細(xì)胞的發(fā)育、遷徙中對(duì)其造成影響，導(dǎo)致各種表型WS的發(fā)生。但目前仍有一部分WS的致病基因不明確，有待進(jìn)一步的研究。

PAX3(Paired Box 3，配對(duì)基因盒3)基因位于2號(hào)染色體q35-q37區(qū)間，編碼PAX3蛋白，參與神經(jīng)中樞、體節(jié)和骨骼肌發(fā)育以及神經(jīng)嵴來(lái)源的心臟組織、黑色素細(xì)胞的發(fā)育。PAX3基因突變可以導(dǎo)致黑色素細(xì)胞合成異常、神經(jīng)嵴發(fā)育異常。80%的WS1患者及50%的WS3患者可檢測(cè)到PAX3基因突變[13]。已報(bào)道的與WS相關(guān)的PAX3變異多達(dá)100余種[14]，國(guó)內(nèi)報(bào)道了20余種[15]。PAX3基因突變多位于第2～6外顯子[16]。Song等[5]報(bào)道顯示與PAX3突變相關(guān)的WS患者中，50%的患者有聽(tīng)力損失，李進(jìn)等[14]報(bào)道的合并聽(tīng)力異常的比例更高，10例WS患者中8例有聽(tīng)力損失。已有的文獻(xiàn)報(bào)道中PAX3導(dǎo)致的WS1病例均為常染色顯性遺傳，WS3病例常染色體顯性或隱性遺傳情況均有存在。

小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(microphthalmia-associated transcription fctor，MITF )基因位于3號(hào)染色體12.3-14.1區(qū)間，編碼的產(chǎn)物是黑色素細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在生物體黑素細(xì)胞的遷徙、表達(dá)等方面起了一定的作用。MITF在WS的發(fā)病中體系復(fù)雜，總結(jié)為MITF基因突變，導(dǎo)致神經(jīng)嵴來(lái)源的血管紋中間細(xì)胞缺失，從而影響耳蝸內(nèi)淋巴液鉀離子濃度，導(dǎo)致耳蝸內(nèi)電位的消失，最終產(chǎn)生了耳聾。MITF基因變異主要導(dǎo)致WS2的發(fā)生，也有文獻(xiàn)報(bào)道可導(dǎo)致WS4發(fā)生[17]。約15%～20%的WS2患者有MITF的變異[18]。已報(bào)道的MITF變異導(dǎo)致的WS2患者均為常染色體顯性遺傳病例。

SNAI2(Snail homologo 2)是Snail家族的一員，編碼一種鋅指轉(zhuǎn)錄因子，其位于8號(hào)染色體11.21。Sánchez-Martín等[19]在2002年對(duì)無(wú)MITF突變的38例WS2患者進(jìn)行檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)，2例WS2表現(xiàn)為SNAI2純合缺失。Pérez-Mancera等[20]在2007年的研究證實(shí)小鼠SNAI2雜合突變可引起小鼠額頂及腹部毛發(fā)變白，提示人類SNAI2的變異可能導(dǎo)致WS。但有關(guān)SNAI2與WS之間的關(guān)系有待進(jìn)一步的研究。

SOX10基因[SRY(Sex determining region Y)-Box10，性別決定區(qū)盒基因]定位于22q13.1區(qū)，其編碼的蛋白質(zhì)是神經(jīng)嵴發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在黑色素細(xì)胞和腸道神經(jīng)節(jié)的發(fā)育中發(fā)揮重要作用。SOX10在內(nèi)耳發(fā)育早期即廣泛表達(dá)。Pingault等[21]在1998年首次報(bào)道了在WS4家系患者中發(fā)現(xiàn)SOX10雜合突變，明確了SOX10基因突變可導(dǎo)致WS4的發(fā)生。Bondurand等[22]在2007年首次報(bào)道在WS2病例檢測(cè)發(fā)現(xiàn)SOX10缺失。文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)約15%的WS2及50%的WS4與SOX10變異相關(guān)[23,11]。趙娜等[15]總結(jié)了SOX10變異共24例，其中17例為WS2患者，7例為WS4患者。SOX10變異導(dǎo)致的WS患者出現(xiàn)聽(tīng)力損失的情況更常見(jiàn)，程度更重；SOX10基因突變還能導(dǎo)致PCWH的發(fā)生，已有的研究也說(shuō)明SOX10基因突變導(dǎo)致的WS4，患者常伴雙側(cè)內(nèi)耳畸形。

內(nèi)皮素3(Endothelin-3，EDN3)基因定位于20q13.2-13.3區(qū)間，內(nèi)皮素受體 B(Endothelin receptor type B，EDNRB)基因定位于13q22。兩者編碼的產(chǎn)物相互作用，對(duì)神經(jīng)嵴細(xì)胞的發(fā)育有重要影響。EDN3及EDNRB3基因突變主要與WS4相關(guān)，也有極少病例報(bào)道其突變引起WS2。已有的研究指出，20%～30%的WS4由此兩種基因突變引起[12]。

3.5 WS的治療Waardenburg綜合征目前尚無(wú)有效的藥物治療。因大多數(shù)WS患者伴發(fā)嚴(yán)重的聽(tīng)力障礙，目前的目標(biāo)是早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)，避免因耳聾造成言語(yǔ)發(fā)育等方面的影響。耳聾的主要治療方式有佩戴助聽(tīng)器及植入人工耳蝸，已有的報(bào)道多表明人工耳蝸植入后效果良好，與其他類型耳聾相比無(wú)明顯差別，也有部分WS患者植入后療效欠佳[24]。WS的基因治療依然在探索中，研究者們期待通過(guò)尋找到靶基因并對(duì)其做出修改，以達(dá)到治療疾病的目的。