多參數3.0T MRI在HER-2陽性乳腺癌中的應用

陳義磊，陳艾琪，曹勝男，馬宜傳

乳腺癌是全球范圍內與女性癌癥相關死亡的最常見疾病之一，其發病率與死亡率也逐年增加[1-2]。乳腺癌是一種具有復雜的生物學特征性高度異質性的惡性乳腺腫瘤，不同分子亞型，其治療方案及預后差異較大。根據其免疫組織化學(免疫組化)雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體2(HER-2)及腫瘤增殖抗原指數(Ki-67)表達情況，將乳腺癌分為4種分子亞型，隨著驅動基因重要性的不斷增強，首先明確判斷HER-2狀態成為分子分型的重要原則[3]。HER-2陽性病人預示著腫瘤分化較差、病程進展速度更快、轉移和復發概率更高以及預后較差[4]。同時，隨著曲妥珠單抗等抗HER-2靶向藥物不斷問世，改變了HER-2陽性乳腺癌病人的治療策略，改善了病人的預后[5]。既往對HER-2陽性乳腺癌的診斷需要通過手術或穿刺活檢等有創檢查的方式。MRI檢查作為一種重要無創檢查方式，已成為癌癥早期診斷的一種很有前途的工具[6]。因此，本次研究希望通過無創性多參數乳腺MRI檢查，對HER-2陽性乳腺癌作出初步的診斷，以助于乳腺癌病人治療方案的初步制定與預后評估。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集蚌埠醫學院第一附屬醫院2018年8月至2020年9月經病理證實為乳腺癌的女性病人的臨床及影像資料98例，納入標準：(1)所有病人均行乳腺MRI平掃+動態增強+彌散加權成像；(2)單側乳腺單發病灶。排除標準：(1)MRI檢查前病人已穿刺或化療(n=7)；(2)MRI檢查后>2周后手術或穿刺(n=3)；(3)MRI圖像質量不良(n=2)；(4)非腫塊樣或點樣強化病變(n=8)；(5)免疫組織化學(免疫組化)資料不全(n=4)。最終入組74例(HER-2陽性組34例，HER-2陰性組40例)。

1.2 檢查方法 采用荷蘭Philips Achieva 3.0T雙梯度超導磁共振儀，病人以俯臥位頭先進方式，雙乳置于SENSE7通道矩陣線圈中。常規行橫斷位T1WI(TR:400 ms、TE:10 ms，層厚5.5 mm)和抑脂T2WI(TR:5 000 ms、TE:60 ms，層厚5.5 mm)，擴散加權成像(b=0、800 s/mm2)，動態增強掃描(連續掃描6期，造影劑為釓噴酸葡胺，劑量0.2 mmol/kg，速率2.0 mL/s，層厚2 mm)，最大密度投影成像以及多平面重建的增強掃描。

1.3 圖像分析與處理 將掃描數據傳至Extended MR Workspace EWS(荷蘭Philips公司)工作站進行后處理。由2位有豐富乳腺疾病MRI診斷經驗的高年資主治醫師按照2013年第5版MRI-BI-RADS進行診斷及評估，當診斷意見不一致時，共同商量后得到最后的診斷，分析內容包括：病灶長徑、病灶形態(圓形、橢圓形、不規則形、分葉形)、病灶邊緣(光滑、不規則、毛刺)、病灶強化方式(均勻、不均勻、環形)、病灶時間-信號強度曲線(time-signal intensity curve，TIC)及病灶表觀彌散系數(ADC)值。分葉形指病灶呈波浪狀改變的病灶，不規則形指具有2個或3個尖角狀凸起的病灶，邊緣毛刺指病灶邊緣呈放射狀改變，邊緣不規則指病灶邊界不清晰，又無毛刺。長徑測量，選取病灶最大層面對病灶進行3次測量，取平均值。繪制TIC及測量ADC值時，同時參考DCE-MRI圖和彌散加權成像(DWI)原始圖，在DCE-MRI圖及ADC圖上畫感興趣區(region of interest，ROI)，得出TIC曲線、ADC值，為避免部分容積效應，選取病變中心層面，同時避開壞死區域，根據病變大小和形態調整繪制ROI。測量3次ADC值取平均值，繪制病灶TIC曲線時，同時繪制對側乳腺相同部位TIC曲線作為參考。TIC曲線按照BI-RADS指南分3型：Ⅰ型(持續上升型)；Ⅱ型(平臺型)；Ⅲ型(流出型)。

1.4 病理學分析 根據2020CSCO乳腺癌診療指南，將乳腺癌分為HER-2陽性、三陰型、Luminal A型和Luminal B型四型，本次研究將其他三型均歸為HER-2陰性組。采用免疫組化方法對腫瘤標本中HER-2的表達進行檢測。HER-2陽性產物為位于細胞膜的棕黃色顆粒，≤30%腫瘤細胞染色為陰性(-)，>30%的腫瘤細胞有不完整細胞膜染色為弱陽性(+)，>30%的腫瘤細胞有較弱但完整的細胞膜染色為中度陽性(2+)，>30%的腫瘤細胞較強的完整細胞膜染色為強陽性(3+)。將免疫組化染色(-)、(+)記為HER-2陰性，免疫組化染色(3+)記為HER-2陽性，免疫組化染色(2+)時，進一步行FISH檢測，如擴增記為HER-2陽性。

1.5 統計學方法 采用χ2檢驗和t檢驗。

2 結果

2.1 HER-2陽性組與陰性組定量參數情況 2組平均年齡差異無統計學意義(P>0.05)；2組MRI定量特征比較：HER-2陽性組長徑與陰性組差異無統計學意義(P>0.05)，但ADC值高于陰性組(P<0.05)(見表1)。ROC曲線下面積(AUC)為0.663(95%CI：0.538～0.789)，利用ROC曲線取閾值0.844×10-3mm2/s，其敏感性88.2%、特異性47.5%(見圖1)。

表1 HER-2陽性組與陰性組各定量參數比較

2.2 HER-2陽性組與陰性組MRI定性特征 MRI定性特征方面，HER-2陽性組與陰性組在病灶形態、邊緣及TIC曲線類型分布方面差異均無統計學意義(P>0.05)；HER-2陽性組病灶呈不規則或分葉形占比85.29%(29/34)、邊緣呈不規則或毛刺占比82.35%(28/34)、TIC曲線Ⅲ型占比64.70%(22/34)，陰性組病灶呈不規則或分葉形占比67.50%(27/40)、邊緣呈不規則或毛刺占比65.00%(26/40)、TIC曲線Ⅲ型占比50%(20/40)。HER-2陽性組在強化方式上與陰性組差異有統計學意義(P<0.01)。HER-2陽性組環形強化方式占比47.06%(16/34)；陰性組占比15.00%(6/40)(見表2)，ROC AUC為0.689(95%CI：0.567～0.811)(見圖1)。

表2 HER-2陽性組與陰性組各定性參數比較

2.3 典型病例 HER-2陽性乳腺癌典型病例：病人女，56歲，病灶呈圓形，邊緣光滑，T1WI呈等信號，抑脂T2WI周圍呈稍高信號，中央呈等信號，DWI病灶周圍彌散受限呈高信號，ADC病灶周圍呈低信號，測ADC值1.036×10-3mm2/s，增強掃描病灶呈環形強化，TIC曲線呈Ⅱ型(平臺型)(見圖2A～2F)。HER-2陰性乳腺癌典型病例：病人女，48歲，病灶呈橢圓形，邊緣光滑，T1WI呈等信號，抑脂T2WI呈不均勻稍高信號，DWI病灶彌散受限呈高信號，ADC病灶呈低信號，測ADC值0.848×10-3mm2/s，增強掃描病灶呈均勻強化，TIC曲線呈Ⅲ型(流出型)(見圖3)。

3 討論

HER-2陽性乳腺癌病人占乳腺癌中15%～20%[7]。HER-2基因(ErbB2)位于染色體17q12-21.32上，編碼蛋白的相對分子質量為185 000，是乳腺癌發生、發展的重要原癌基因之一，以及乳腺癌不良預后的獨立因素[8-9]，也是靶向治療藥物的靶點及主要預測指標[10]。隨著MR設備的普及和相關成像技術的成熟，MRI檢查除具有高軟組織分辨率、無輻射、無創外，同時可對病變進行多參數、多方位、多角度掃描，且對乳腺癌的診斷敏感性也很高[11]，因此乳腺MRI檢查已成為乳腺疾病診斷的重要檢查方式。已有研究[12]表明不同病理組織類型的乳腺病變具有不同的影像學特征。

本次研究結果顯示病人年齡及病灶形態學(包括病灶長徑、形態、邊緣)水平在HER-2陽性組與HER-2陰性組之間差異無統計學意義。本研究2組病例主要表現出乳腺癌MRI影像的共性特征，如形態多為不規則形、病灶邊緣多為毛刺狀及不規則等惡性影像學征象。這與CHENG等[13]的研究結果不一致，分析其原因可能與樣本量不足有關。

DWI通過檢查組織內的水分子擴散受限程度與方向等信息，來間接反映組織微觀結構的變化，病灶內水分子受限程度越大，ADC值越低，DWI序列現已常規用于乳腺癌的MRI檢查[14]。本組研究，HER-2陽性組ADC值高于HER-2陰性組，差異有統計學意義(P<0.05)。與CHENG等[13，15-16]研究結果一致。這與傳統認為腫瘤惡性程度越高，ADC值越低不一致。分析其原因可能與ADC值受多種因素影響有關，ADC值除由腫瘤細胞的大小、密度、細胞外間隙容積等因素有關外，同時還受腫瘤內血流灌注情況影響。HER-2陽性乳腺癌可誘導腫瘤細胞生成血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，VEGF促進腫瘤內大量血管的生成，新生血管不成熟通透性高，腫瘤內血流灌注增高及細胞外間隙液體增多，因此HER-2陽性乳腺癌ADC值相應增高。本研究ADC值AUC為0.663(95%CI:0.538～0.789)，利用ROC曲線取閾值0.844×10-3mm2/s，以此值作為鑒別HER-2陽性與陰性乳腺癌，其敏感性為88.2%、特異性為47.5%。

動態對比增強MRI(DCE-MRI)不僅有助于顯示乳腺癌的形態學信息，同時還可以觀測到病灶的強化方式與血流動力學特征。本研究發現2組病例在病灶的強化方式上，HER-2陽性組中病灶呈環形強化特征(47.06%)占比高于HER-2陰性組(15.00%)，差異有統計學意義(P<0.05)，這與陳倩等[15,17]的研究結果一致。分析環形強化特征的形成，可能與HER-2陽性乳腺癌腫瘤細胞生長較快，病灶中央部分血供不足發生壞死及纖維化相關，雖然HER-2高表達陽性乳腺癌可促進VEGF的生成，使得腫瘤血管大量生成，但多集中與病灶周圍[17-18]。本組研究TIC曲線類型在2組間無統計學差異，這與孫雙燕等[19]的研究結果相一致,2組均以Ⅲ型TIC曲線為主。

因此，通過本次研究發現HER-2陽性乳腺癌與腫瘤ADC值及環形強化方式有一定的相關性，這對于有手術或穿刺禁忌證、高齡以及希望進行姑息治療的病人，無創性的MRI檢查可提供靶向治療的影像學依據；同樣對于病理實驗室條件較差，無法進行免疫組化檢測以及無基因檢測實驗室的醫院，可利用多參數MRI檢查，對HER-2陽性乳腺癌進行初步診斷。雖然本組研究結果顯示HER-2陽性乳腺癌與腫瘤大小、形態、邊緣及TIC曲線類型無明顯相關性，但術前乳腺MRI檢查同樣可以幫助了解腫瘤浸潤的范圍和程度以及有助于識別和預測臨床上隱匿的腫瘤侵犯乳頭乳暈復合體[20]，同時對乳腺癌病人的腋窩淋巴結轉移風險有一定的預測作用[21]。這對臨床治療方式的選擇、手術計劃的制定以及預防的評估有重要參考價值。

本研究存在一定的局限性：(1)研究樣本量較少；(2)部分病灶免疫組化結果為穿刺所得，受穿刺部位、取樣大小及腫瘤異質性等的影響，病理結果可能存在一定的誤差；(3)定量數據較少，定性數據較多。在今后的研究工作中，我們將提高樣本量、利用新的MRI掃描技術，如體素內不相干運動、擴散張量成像等，以及影像組學來提高對HER-2陽性乳腺癌診斷的準確性。

綜上所述，多參數乳腺MRI作為一種非侵入式的檢查方法，根據其多參數影像特征可對HER-2陽性乳腺癌作出初步的診斷，為臨床對病情的評估及治療策略的制定，提供較好的參考價值。