百令片聯合依帕司他治療2型糖尿病周圍神經病變患者臨床效果及對氧化應激、炎癥反應影響

周亞男，楊 潔，王麗暉，張金成，吳學倫，魏 靜，吳 巖，馬曉華

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是老年2型糖尿病患者最常見的慢性并發癥之一，起病隱匿，進展緩慢，可誘發糖尿病足，嚴重影響患者生活質量及壽命[1]。現臨床多采取控制血糖、血脂和營養神經等治療DPN，但部分DPN患者給予嚴格血糖和血脂控制并不能緩解臨床癥狀。分析其原因可能為DPN發病機制較為復雜，且發病時會引起氧化應激和炎癥反應，從而導致單純控制血糖和血脂不能起到預期治療效果[2-3]。百令片的主要成分為冬蟲夏草，有藥理學研究表明，冬蟲夏草菌粉及其提取物對抗氧化應激和炎癥反應有良好效果[4]。依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑，近年來臨床常用于治療DPN[5]。本研究觀察百令片聯合依帕司他治療2型DPN患者臨床效果及對氧化應激、炎癥反應影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年2月—2020年6月滄州市中心醫院收治的符合納入及排除標準的2型DPN 80例，根據治療方法不同將其分為試驗組和對照組兩組各40例。兩組性別和年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

表1 采用不同方法治療的2型糖尿病周圍神經病變兩組一般資料比較

1.2納入及排除標準 納入標準：①所有入選患者均符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]中DPN診斷標準；②均為2型糖尿病患者；③病程≥5年；④密歇根神經病變篩選法(MNSI)評分[7]≥2分；⑤患者和(或)其家屬簽署相關知情同意書。排除標準：①心、肝及腎等重要器官功能嚴重不全者；②對本研究藥物存在禁忌證者；③有心腦血管疾病史者；④存在急、慢性感染及自身免疫系統疾病者；⑤有精神疾病或認知功能障礙無法正常交流者。

1.3治療方法 兩組均給予2型DPN常規治療。對照組在常規治療基礎上給予依帕司他治療，依帕司他(南京海陵制藥有限公司生產,國藥準字H20040012)每次50 mg，每日3次口服。試驗組在常規治療基礎上給予百令片聯合依帕司他治療，百令片(青海珠峰蟲草藥業有限公司生產，國藥準字 Z10910036)每次4片，每日3次口服；依帕司他治療方法等同對照組。兩組均連續治療4周。

1.4觀察指標 觀察比較兩組治療前后神經傳導速度、MNSI評分、氧化應激指標和炎性因子，以及治療安全性。①治療前后采用肌電圖(美敦力公司生產，Model DK-2740)檢測兩組脛后神經、腓總神經和正中神經運動神經傳導速度(MCV)和感覺神經傳導速度(SCV)。②治療前后采用MNSI評分[7]對兩組神經病變癥狀變化進行評估。足外觀正常為0分，不正常為1分；未出現潰瘍為0分，出現潰瘍為1分；踝反射及大拇指震動感覺正常為0分，減弱為0.5分，消失為1分。雙側相加為總分，共8分，≥2分為患有DPN。③治療前后分別抽取兩組清晨空腹靜脈血5 ml，以半徑10 cm、轉速3000 r/min離心10 min，分離上層血清，-80℃保存，待用。應用全自動生化分析儀(羅氏Modular P800)，采用硫代巴比妥酸比色法檢測血清丙二醛(MDA)水平,黃嘌呤氧化法檢測超氧化物歧化酶(SOD)水平；采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清炎性因子白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平，試劑盒購自北京九強生物技術有限公司，嚴格按照試劑盒說明書及實驗室操作流程進行操作。④治療前后分別抽取兩組清晨空腹靜脈血5 ml，以半徑10 cm、轉速3000 r/min離心10 min，分離上層血清，-80℃保存，待用。應用全自動血細胞分析儀(邁瑞BC-2600型)測定血紅蛋白，全自動生化分析儀(日立公司生產,型號LAbOSTECT008AS)測定丙氨酸轉氨酶和肌酐。

2 結果

2.1神經傳導速度比較 治療前，兩組脛后神經、腓總神經和正中神經MCV和SCV比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，脛后神經、腓總神經和正中神經MCV和SCV兩組均快于治療前，試驗組均快于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 采用不同方法治療的2型糖尿病周圍神經病變兩組治療前后神經傳導速度比較

2.2MNSI評分比較 治療前，兩組MNSI評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，MNSI評分兩組均低于治療前，且試驗組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 采用不同方法治療的2型糖尿病周圍神經病變兩組治療前后MNSI評分比較分)

2.3氧化應激指標比較 治療前，兩組血清MDA和SOD水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清MDA水平較治療前降低，血清SOD水平較治療前升高；試驗組血清MDA水平低于對照組，血清SOD水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 采用不同方法治療的2型糖尿病周圍神經病變兩組治療前后氧化應激指標比較

2.4炎性因子比較 治療前，兩組血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平兩組均較治療前降低，試驗組均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 采用不同方法治療的2型糖尿病周圍神經病變兩組治療前后炎性因子比較

2.5治療安全性比較 治療期間,兩組均未發生嚴重不良反應。治療前后，兩組血紅蛋白、丙氨酸轉氨酶和肌酐水平比較差異均無統計學意義(P>0.05),見表6。

表6 采用不同方法治療的2型糖尿病周圍神經病變兩組治療前后血紅蛋白和丙氨酸轉氨酶、肌酐水平比較

3 討論

2型糖尿病是以體內胰島素抵抗和(或)相對缺乏導致患者長期血糖升高的一種疾病[8-10]。近年，我國糖尿病發病率呈上升趨勢，糖尿病對人體的危害主要表現為各種并發癥增加[11]，其中以糖尿病腎病、糖尿病大血管病變和DPN最為常見[12-14]。DPN早期以感覺障礙為主，患者常出現四肢感覺異常，表現為蟻行和觸電等感覺，部分患者會出現對稱性疼痛，病情進展可以影響運動神經，造成患者生活質量下降，部分嚴重患者還可導致肢體潰瘍、感染、深部組織壞死，甚至截肢[15-17]。DPN是2型糖尿病患者最常見的并發癥之一，發病機制不明，臨床常采用控制血糖和血脂等措施進行治療。有研究顯示代謝紊亂、血管內皮損傷、氧化應激、炎癥反應和自身免疫損傷等因素參與DPN發病過程[18-20]。

依帕司他是臨床治療DPN的常見藥物，為一種可逆性醛糖還原酶非競爭性抑制劑，通過抑制多元醇代謝和醛糖還原酶活性，減少山梨醇沉積和神經細胞損傷，加快恢復肌醇和Na+-K+-ATP酶活性，改善DPN引起的運動和感覺等神經異常癥狀，繼而提高周圍神經傳導速度[21]。

DPN患者單用依帕司他雖可改善神經傳導速度，但治療靶向性較單一，無法達到滿意治療效果。現代藥理學研究表明，冬蟲夏草菌粉具有抗氧化應激和炎癥反應的作用，而百令片主要成分為冬蟲夏草發酵菌粉，與天然冬蟲夏草相似度高達97.8%[22]。Brownlee[23]研究表明，血糖升高所誘導的氧化應激反應及氧自由基過多是糖尿病出現并發癥的主要原因之一，高血糖引起組織細胞內線粒體呼吸鏈活性氧簇產生增多，活性氧簇可單獨或與血管內皮細胞中的一氧化氮相互作用,生成過氧亞硝酸鹽陰離子，損傷DNA，激活DNA修復聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，再通過醛糖還原酶激活等途徑導致組織損傷。MDA為機體抗氧化潛在能力的重要參數，可以反映機體脂質過氧化速率和強度,也能間接反映組織過氧化損傷程度[24]。SOD為紅細胞內低分子金屬蛋白酶，可以催化超氧化自由基分子氧化成氧分子，減少氧自由基，降低氧自由基對細胞的損傷。本研究結果顯示，治療后，兩組血清MDA水平較治療前降低，血清SOD水平較治療前升高；試驗組血清MDA水平低于對照組，血清SOD水平高于對照組，差異有統計學意義。表明百令片聯合依帕司他可改善2型DPN患者體內氧化應激反應。有研究發現，TNF-α可以抑制血管內皮細胞一氧化氮合成酶活性，使一氧化氮血管舒張作用降低，促使毛細血管基底膜增厚及糖蛋白沉積，加劇血流動力學障礙和內皮功能紊亂[25]。TNF-α還會刺激內皮細胞與單核細胞分泌IL-6和hs-CRP等炎性因子，促進炎癥反應[26]。本研究結果顯示，治療后，血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平兩組均較治療前降低，試驗組均低于對照組，差異有統計學意義。說明百令片聯合依帕司他治療2型DPN可減少炎癥反應，且效果優于單用依帕司他。本研究結果還顯示，治療期間,兩組均未發生嚴重不良反應；治療前后，兩組血紅蛋白、丙氨酸轉氨酶和肌酐水平比較差異均無統計學意義。說明百令片聯合依帕司他治療2型DPN患者安全性較好。

綜上所述，百令片聯合依帕司他治療2型DPN可以通過減少氧化應激反應和炎癥反應，改善患者病情，加快神經傳導速度，且安全性較好。