錐切切緣陰性的宮頸高級別鱗狀上皮內病變患者復發危險因素分析

陳良灣 吳媚燕 曾勇先 陳建英 黃桂蓉 陳建蓮 施巧妹

廣東省陽江市婦幼保健院婦產科 529500

宮頸癌在女性惡性腫瘤中的發病率與死亡率均居前列，是嚴重威脅女性生命健康的疾病，而且由于多種原因，其發病年齡較前降低，呈年輕化趨勢，引起業界和社會的廣泛關注和重視[1]。宮頸上皮內瘤變(CIN)是一組宮頸細胞不典型增生，依據病變程度與侵襲范圍不同分為三個級別。大量證據表明，CIN與宮頸癌關系密切，宮頸浸潤癌是由CIN進展而來的，特別是其中的CINⅡ級與Ⅲ級，合稱高級別鱗狀上皮內病變(HSIL)，被視為癌前病變[2]。HSIL癥狀持續存在者，有很大概率進展為宮頸癌，必須采取措施加強防治。錐切術可以切除宮頸病變，又能為病理組織學檢查提供標本，是臨床診治宮頸HSIL常用方法。不過臨床實踐發現，宮頸HSIL患者錐切術后仍有較大概率復發，復發多見于術后2年內，有統計數據顯示復發率達5%～30%，即使是病變切除徹底、椎緣呈陰性的宮頸HSIL患者，也仍有一定比例復發甚至進展為宮頸癌。因此，有必要明確導致宮頸HSIL術后復發的危險因素，對指導臨床后續治療、改善患者預后具有重要價值。本文以我院近年收治錐切治療的宮頸HSIL患者為例，對此進行分析探討，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2018年6月我院156例宮頸HSIL患者，年齡25～74歲，平均年齡(47.6±11.9)歲，均有性生活史。納入標準：(1)病理組織學檢查證實CINⅡ～Ⅲ級，臨床確診宮頸HSIL，診斷符合WHO《女性生殖器官腫瘤組織學分類》(第4版)相關標準；(2)接受宮頸錐切手術治療，術前接受液基薄層細胞學檢查、高危型人乳頭瘤病毒(HPV)檢測、宮頸活檢等，術后病理檢查，臨床資料齊全；(3)術后病理組織學證實切緣呈陰性(-)；(4)術后接受至少12個月的隨訪，明確有無宮頸HSIL復發；對本研究知情同意。排除標準：(1)合并非鱗狀上皮內病變；(2)首次錐切術后切緣呈陽性(+)，復行手術病例；(3)合并惡性腫瘤或其他宮頸疾病；(4)合并認知或交流障礙。

1.2 方法 患者確診HSIL后均行CKC宮頸冷刀錐切治療，術后隨訪12個月，期間定期返院復查。末次隨訪時，陰道鏡下獲取患者宮頸組織標本進行活體檢查，通過病理分析判斷宮頸HSIL有無復發。復發標準：術后病理證實切緣陰性，隨訪時宮頸活檢證實HSIL且CIN分期與手術一致或已經進展至原位癌、宮頸浸潤癌等，部分病例經再次手術予以病理證實[3]。將符合復發標準的患者納入A組，病理證實未復發的患者納入B組。回顧性調研兩組患者臨床資料，包括年齡、孕次、產次、隨訪期間月經情況、既往家族病史、隨訪期間煙酒史、隨訪期間合并疾病情況、術前主訴、術前免疫組化P16-(INK4a)基因檢測結果、術前及隨訪期間HPV檢測結果、術后液基薄層細胞學檢查(TCT)結果、術前內鏡下診斷結果及手術病理組織學檢查結果。比較兩組指標差異，明確與術后HSIL復發有關的變量，Logistic回歸分析危險因素。

1.3 統計學方法 采用SPSS21.0軟件統計分析數據，計量資料以均數±標準差表示，行t檢驗，計數資料以率(%)表示，行χ2檢驗，以宮頸HSIL隨訪復發為因變量，有統計學差異的因素為自變量，建立Logistic回歸模型，分析宮頸HSIL復發結局中各因素的相對危險度(OR值)，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 宮頸HSIL術后隨訪結果 隨訪期間，156例患者中32例宮頸HSIL確診復發(A組)，124例患者活檢證實未復發(B組)，宮頸HSIL復發率20.51%。復發患者確診復發與手術間隔時間最短5個月，最長23個月，平均時間(15.32±6.14)個月，其中2例患者CIN分期與首次手術病理結果相同，10例患者進展，包括為HSILⅢ級6例、宮頸原位癌3例、宮頸癌1例。

2.2 宮頸HSIL術后復發單因素分析 A組40歲及以上患者占比、絕經患者占比、P16-(INK4a)基因陽性率、高危型HPV持續感染率、TCT陽性率、CINⅢ級患者占比、多象限病變率均高于B組，差異有統計學意義，是與宮頸術后HSIL復發有關的變量，見表1。

表1 宮頸HSIL術后復發單因素分析[ n(%)]

2.3 宮頸HSIL術后復發多因素分析 構建Logistic回歸模型，對單因素分析有統計學差異的變量進行多因素分析，各變量賦值見表2，結果顯示年齡、絕經、P16-(INK4a)基因陽性、持續高危HPV感染、多象限病變是宮頸HSIL術后復發獨立危險因素，見表3。

表2 Logistic回歸分析變量賦值

表3 宮頸HSIL術后復發Logistic多因素分析

3 討論

關于錐切切緣呈陰性的宮頸HSIL患者的術后復發率，既往文獻報道不一。本研究納入的156例患者中，32例患者于術后隨訪2年內復發，復發率20.51%，高于張艷等[4]報道的16.43%，低于劉紅等[5]報道的28.75%，考慮與隨訪年限不同及病例個體差異有關。

年齡與宮頸HSIL錐切術后復發密切相關，有研究指出是術前可預測宮頸HSIL術后復發的唯一因子[6]。另有一項前瞻性研究顯示，隨著年齡的增長，患者HSIL發病率與術后復發風險均有所提高[7]。圍絕經期和絕經后的女性生殖器官萎縮，卵巢功能衰退，雌激素水平下降，免疫功能減低，是婦科惡性腫瘤高發群體。有研究證實，絕經是女性宮頸HSIL術后復發的危險因素，患者年齡增長所致HSIL復發可能也與此有關[8]。本文結果顯示，年齡與絕經是經分析得出的切緣陰性宮頸HSIL患者術后復發的獨立危險因組，與前文報道結論一致。

基因P16-(INK4a)對機體發揮抗癌保護具有重要作用。有研究將該基因作為HPV陽性婦女篩選的基線，結果顯示陽性檢出率達42%，對這些陽性患者進行長期隨訪，超過50%的患者確診CIN或已經進展為宮頸癌，認為p16-Ink4a陽性促使宮頸癌及癌前病變發生[9]。本文結果也證實P16-(INK4a)基因陽性是宮頸HSIL復發的危險因素，但目前尚不明確兩者間機制，有待進一步研究。高危HPV是研究證實的HSIL與宮頸癌高危因子。有報道指出，HPV載量超過1 000的CIN，即使行手術切除，術后復發風險也明顯高于HPV陰性及低載量患者[10]。有效治療HPV使轉陰，是預防HSIL與宮頸癌復發的重要手段。本文結果顯示，術前高危HPV陽性對患者術后復發影響不大，術后持續性高危型HPV感染是獨立危險因子。因此，宮頸HSIL患者術后有必要加強HPV監測，予以陽性患者有效治療，以降低復發風險[11]。此外，多象限病變也是錐切切緣陰性宮頸HSIL患者術后復發危險因素，特別是病變區域達3～4個象限的患者，其病變區域較大，病情相對較重，也增加了誘發正常細胞再次癌變的風險[12]。

綜上，導致錐切切緣陰性宮頸HSIL患者術后復發的危險因素較多，對于合并危險因素的患者，術后加強隨訪，定期監測，予以有效干預，早期防止復發，對改善患者預后具有積極作用。