適形調強放療序貫替莫唑胺聯合阿帕替尼治療術后高級別腦膠質瘤的療效*

方 松

湖南省郴州市第一人民醫院神經外科 423000

高級別腦膠質瘤是屬于臨床中樞神經系統疾病中一類典型且預后危重的惡性腫瘤，具有較高的致殘致死率，即使接受手術治療，患者術后仍舊存在一定概率的疾病復發風險，遠期生存率不容樂觀。針對高級別腦膠質瘤患者的手術治療，需要在保護腦神經功能的基礎上，盡可能地清除腫瘤病灶，并于術后配合放化療干預，強化療效，進而實現較滿意的生存期延長。阿帕替尼的出現，將高級別腦膠質瘤的靶向治療推上新的高度。替莫唑胺(TMZ)擁有較佳的血腦屏障通透性，已被臨床證實在中樞神經系統腫瘤中持有確切療效，且安全性好[1]。筆者在查閱資料時發現，臨床在有關適形調強放療(IMRT)、TMZ聯合阿帕替尼治療高級別腦膠質瘤方面的研究報道較少見，為進一步推動該領域學術研究發展，同時為臨床疾病治療積累經驗，將70例確診高級別腦膠質瘤的患者作為研究樣本，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2014年6月—2018年6月確診的高級別腦膠質瘤患者70例，以治療方案差異分為對照組和觀察組，每組35例。對照組中男21例，女14例，年齡31～65歲，平均年齡(54.82±6.18)歲；惡性膠質母細胞瘤14例，少突星形細胞瘤11例，間變性膠質細胞瘤6例，其他4例。實驗組中男20例，女15例，年齡32～68歲，平均年齡(55.08±6.37)歲；惡性膠質母細胞瘤13例，少突星形細胞瘤10例，間變性膠質細胞瘤7例，其他5例。本次研究報備本院倫理委員會且獲得批準，兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標準 納入標準：病理活檢確診高級別腦膠質瘤，分級評估Ⅲ～Ⅳ級(WHO)；入組檢測卡氏評分≥50分；知曉研究內容并自愿入組，簽署同意書；病案資料完整；預期生存期≥6個月。排除標準：凝血功能障礙或出血傾向；合并其他嚴重臟器疾病；嚴重全身性感染；中途退出或依從性差者。

1.3 方法 兩組患者均予腫瘤病灶全切，術后4～6周予以IMRT，常規分割1.8～2.5Gy/次，病灶計劃大體腫瘤靶區(PGTV)劑量56～66Gy，計劃臨床靶區(PCTV)劑量50.4～54Gy，同步TMZ 75mg/m2，化療持續6周。對照組接受IMRT序貫TMZ治療，其中TMZ(生產企業：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；國藥準字：H20183510)150～200mg/m2，1周5d接受治療，休2d，4周為1個療程，維持6～8個療程。實驗組接受IMRT序貫TMZ聯合阿帕替尼治療，其中TMZ與對照組保持一致，阿帕替尼(生產企業：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；國藥準字：H20140104)指導劑量500～725mg/d，口服，頓服，并基于患者耐受、毒副反應做好劑量調節，長期服用，直至無法耐受或病情進展，期間勿隨意停藥。

1.4 觀察指標 (1)近期療效(基于WHO實體瘤療效評價標準)：①完全緩解(CR)：治療后，患者各項疾病指標、體征徹底消失，持續4周以上；②部分緩解(PR)：治療后，患者瘤體縮小>50%，持續4周以上；③穩定(SD)：治療后，患者瘤體縮小約25%～50%，未見新病灶；④進展(PD)：經治療但疾病未見緩解，瘤體增大>25%或見新病灶。治療有效率=(CR+PR)/總例數×100%[1]。(2)遠期療效：觀察患者無進展生存期及總生存期。(3)毒副反應：嘔吐、腹瀉、黏膜炎、出血、高血壓、貧血、血小板減少、白細胞減少。(4)對比兩組異檸檬酸脫氫酶-1(IDH1)基因R132H突變陽性率：①IDH1檢測：采用免疫組化實驗法，試劑盒購于DAKO公司。IDH1-R132H鼠抗人單克隆抗體購于德國DIANOVA公司，工作濃度1∶50。②陽性診斷原則：以細胞胞質內有棕黃/棕褐色顆粒作為陽性細胞評估依據，遵循雙盲原則行診斷評估，對光鏡下隨機10個高倍視野進行觀察，記錄其中5個視野染色陽性細胞比率，若染色陽性細胞>5%，示陽。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 實驗組近期治療有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=13.960，P=0.001<0.05)，見表1。

表1 兩組近期療效比較

2.2 兩組遠期療效比較 實驗組無進展生存期及總生存期均長于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組遠期療效比較月)

2.3 兩組毒副反應比較 兩組毒副反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=2.632，P=0.105>0.05)，見表3。

表3 兩組毒副反應比較

2.4 兩組IDH1基因R132H突變陽性率比較 治療前，兩組IDH1基因R132H突變陽性率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，實驗組IDH1基因R132H突變陽性率顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組IDH1基因R132H突變陽性率比較[ n(%)]

3 討論

高級別腦膠質瘤屬于臨床一類典型的中樞神經系統惡性腫瘤，手術治療為本病主要治療方式，但由于其癌細胞具有侵襲性，手術難以實現根治，術后易復發，單一手術治療難以較好地提升患者遠期生存期。臨床有學者研究表示[2]，在高級別腦膠質瘤患者術后，采取放化療輔助治療，能夠進一步提升患者整體療效，提高患者遠期存活率。正如本次研究結果顯示，實驗組近期治療有效率高于對照組，且無進展生存期及總生存期均長于對照組，差異有統計學意義；兩組毒副反應發生率比較，差異無統計學意義。提示在IMRT序貫TMZ聯合阿帕替尼綜合治療下，患者的近期療效與遠期存活期均有提升，且安全性可。

抗腫瘤新生血管生成對抑制腫瘤生長轉移有重要意義。高級別腦膠質瘤術后復發者，其機體血管生成率高，對抗血管靶向藥物的反應更好。血管內皮生長因子與之受體系腫瘤生長、轉移的重要發生機制，活化的血管內皮生長因子家族與受體結合后，能加快腫瘤新生血管生成；其中血管內皮細胞生長因子受體2是促進腫瘤血管生長的重要因素，其本身具備極強的酪氨酸激酶活性，臨床抑制腫瘤生長與侵襲的目的可通過阻斷該信號通路得以實現。阿帕替尼具備多靶點血管生成抑制功效，能高選擇性地與血管內皮生長因子2受體結合，令已存在的腫瘤新生血管退縮，改善血管通透性，從而實現對癌細胞生長、轉移的有效抑制，發揮對癥治療作用。臨床有報道指出[3]，阿帕替尼應用于肝癌等實體瘤中同樣療效顯著，該藥的使用前景應予重視。TMZ血腦屏障穿透力強，科學用藥下血藥濃度高，對癌細胞的殺傷力強，且臨床已證實口服該藥不良反應小，安全性可。美國國立綜合癌癥網絡更是建議臨床治療高級別腦膠質瘤采取IMRT序貫TMZ方案。張智顯等[4]研究指出，為高級別腦膠質瘤患者采取IMRT序貫TMZ聯合阿帕替尼綜合治療方案，最終實驗組的疾病控制率、客觀有效率、無疾病進展生存期及總生存時間均佳于對照組，且兩組不良反應發生率相比，并無顯著差異，這與本文結果相契合。

IDH1基因外顯子4發生突變，將引起132位單個氨基酸改變，細胞內α-酮戊二酸水平降低，一系列反應致細胞HIF穩定性提升，最終使HIF信號通路被激活，加速腫瘤生長、擴散。本文結果顯示，治療后實驗組IDH1基因R132H突變陽性率顯著低于對照組，差異有統計學意義，結合兩組遠近期療效差異，進一步證實該觀察指標的變化可反映患者病情預后，這與黎相照等[5]研究結果保持一致。但認為人種與地域差異是其主要影響因素，未來還需進一步研究。

綜上所述，高級別腦膠質瘤患者術后接受IMRT序貫TMZ聯合阿帕替尼綜合治療，可有效提升患者整體療效；IDH1基因R132H突變或可反映高級別腦膠質瘤患者的病情發展變化，值得關注。