厄貝沙坦膠囊對糖尿病腎病患者血清TGF-β1、CTGF及纖維化指標的影響

白繼瓊 秦中豪 白曉輝

1 河南省鞏義市人民醫院內分泌腎病科 451200；2 河南科技大學第二附屬醫院腎病科； 3 鞏義市人民醫院神經內科

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy,DN)是糖尿病的嚴重并發癥，是導致患者腎衰的主要原因。DN的主要病理表現為腎臟肥大、血流量增加，腎小球系膜細胞增殖、細胞外基質(ECM)增加，進而引起腎小球硬化及腎間質纖維化，最終導致腎衰。研究表明，高血糖可促進腎臟細胞對轉化生長因子-β1(TGF-β1)的分泌和ECM的沉積[1]；TGF-β1及結締組織生長因子(CTGF)在腎臟纖維化發生和進展中發揮重要作用，是導致腎小球硬化和腎間質纖維化的危險因素[2]。血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)受體拮抗劑可選擇性作用于ATⅡ受體，起到降壓、下調細胞因子的作用，進而對糖尿病腎病發揮保護作用[3]。本文對60例DN患者應用厄貝沙坦膠囊治療，觀察患者血清TGF-β1、CTGF及纖維化指標在治療前后的變化，旨在探討厄貝沙坦膠囊對DN的治療機制，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 觀察對象 收集2016年4月—2018年3月在我院腎內科接受治療的DN患者120例。均符合糖尿病腎病的診斷標準[4]，排除合并肺間質纖維化、心肌纖維化及慢性肝病等疾病患者。根據患者就診順序進行編號，單號者納入觀察組，雙號者納入對照組，每組60例。觀察組男34例，女26例；年齡40～78歲，平均年齡(57.2±9.8)歲。對照組男35例，女25例；年齡40～80歲，平均年齡(57.7±10.2)歲。兩組基本資料對比差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組給予常規規治療，包括口服胰島素、飲食控制、運動鍛煉、健康宣教，使患者空腹血糖穩定在6.0mmol/L以下，餐后3h血糖維持在8.0mmol/L以下。觀察組給予常規治療的同時口服厄貝沙坦(浙江華海藥業股份有限公司,國藥準字:H20030016,規格：0.15g/片)，0.15g/次，1次/d。治療4周為1個療程，共治療3個療程。

1.3 觀察指標 比較兩組治療前后血清TGF-β1、CTGF及纖維化指標[Ⅲ型前膠原(PC Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、透明質酸(HA)、層黏連蛋白(LN)]水平變化。(1)標本采集：分別在治療前、治療后采集每位患者晨起空腹肘部靜脈血5ml，以2 000r/min離心5min獲得上層清液后保存于-80～-20℃的冰箱內。(2)血清TGF-β1、CTGF水平檢測：采用酶聯免疫吸附法(雙抗體夾心ELISA法)檢測，TGF-β1、CTGF試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司。(3)血清PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN含量檢測：采用放射免疫法檢測，PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN試劑盒均購自上海恒遠生物技術有限公司。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清TGF-β1、CTGF水平對比 治療前,兩組血清TGF-β1、CTGF含量對比差異不明顯(P>0.05)，治療后均明顯下降，且與對照組相比，觀察組血清TGF-β1、CTGF含量明顯下降(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后血清TGF-β1、CTGF含量對比

2.2 兩組治療前后PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN含量對比 治療前,兩組血清PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN含量對比差異不明顯(P>0.05)，治療后均下降，且與對照組相比，觀察組血清PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN水平明顯下降(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN水平變化情況

3 討論

DN是糖尿病最常見的微血管并發癥，是導致患者腎衰的常見原因。TGF-β1是一種由多種生物學活性細胞因子，它在細胞外基質合成、胚胎發育、創傷修復、腫瘤、腎病發生過程中發揮重要調節作用[5]。TGF-β1參與了DN患者的腎小球硬化及腎間質纖維化過程，它可促進ECM積聚，誘導腎小管上皮細胞CTGF表達增加，并通過活化Smad信號通路，刺激纖維連接蛋白、膠原等多種ECM成分的合成，從而引起系膜細胞和內皮細胞增生、遷移和凋亡，最終導致腎小球硬化的發生[6]。通過抑制TGF-β1的表達可減少DN患者腎小管細胞的凋亡[7]。抑制TGF-β1可明顯減輕慢性腎損害，TGF-β1表達上調則會使得腎纖維化加重[8]。

CTGF是TGF-β1的重要下游因子，生理條件下，腎小球極少表達CTGF，而在高血糖刺激情況下，CTGF表達明顯上調[9]。DN早期CTGF表達明顯升高，隨著病情加重，腎小球的CTGF表達水平不斷升高[10]。CTGF對纖維連接蛋白增生、細胞表面整合蛋白表達、ECM蛋白沉積均有促進作用，加速了炎癥和纖維化的形成。可見，CTGF在DN患者腎臟損傷中發揮著關鍵性作用[10]。實驗研究表明，糖尿病大鼠腎組織TGF-β1、CTGF基因及蛋白含量較正常大鼠顯著升高，提示TGF-β1、CTGF表達上調有利于DN的進展[11]。

研究證實，厄貝沙坦對DN有減少蛋白尿、保護腎功能等作用[12]。本文中，觀察組患者應用厄貝沙坦治療后，血清TGF-β1、CTGF表達量均較治療前明顯下降，且明顯低于對照組，進一步對兩組患者纖維化指標進行觀察比較，發現觀察組患者的PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN水平明顯低于對照組(P<0.05)，提示厄貝沙坦可有效抑制TGF-β1、CTGF的表達，減少PC Ⅲ、Ⅳ-C、HA、LN等纖維化指標的釋放，從而減緩或控制了患者慢性腎損害，這可能是厄貝沙坦在DN中減輕腎小球硬化及腎間質纖維化的作用機制。

綜上所述，TGF-β1、CTGF在DN患者血清中呈高表達，兩者在DN的腎小球硬化、腎間質纖維化中發揮關鍵性作用，因此早期對DN患者血清中的TGF-β1、CTGF水平進行動態檢測，并及時給予治療，降低血清TGF-β1、CTGF水平。而厄貝沙坦可抑制TGF-β1、CTGF的表達，從而減輕或控制慢性腎損害，這可能是厄貝沙坦治療DN的一個重要機制。