法舒地爾對慢阻肺合并肺動脈高壓患者的MMP-9及血小板指標的影響

周 佳

黑龍江省佳木斯市中心醫(yī)院呼吸內科 154002

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)合并肺動脈高壓(PH)是COPD的嚴重并發(fā)癥，肺血管重構是PH持續(xù)不可逆的重要病理[1]。全身炎癥反應密切參與了COPD合并PH的發(fā)生、發(fā)展。近年研究表明，基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMP)在PH血管重構中發(fā)揮了重要作用，MMP-9參與了氣道及肺血管重建[2]，其活性可受到腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-1(Interleukin-1,IL-1)等炎性細胞因子的調節(jié)。血小板也被認為是一種炎癥介質，在炎性疾病的發(fā)展中扮演了重要角色[3]。法舒地爾是新型的異喹啉磺酰胺衍生物類Rho激酶選擇性抑制藥，近年研究表明，其具有抑制肺動脈平滑肌增殖、改善血管舒張、抑制炎性細胞浸潤等作用，能夠有效降低肺動脈收縮壓[4]。本文采用法舒地爾治療COPD合并PH患者，并觀察了對MMP-9和血小板指標的影響，報道如下。

1 對象與方法

1.1 觀察對象 選擇2017年5月—2020年5月我院收治的160例COPD合并PH患者。納入標準：吸入支氣管擴張劑后第1秒用力呼吸容積/用力肺活量≥70%；肺動脈平均壓安靜時>25mmHg(1mmHg=0.133kPa)，運動時>30mmHg。排除標準：合并肺炎、支氣管哮喘、支氣管擴張、肺栓塞等其他呼吸系統(tǒng)疾病；合并原發(fā)性血小板增多；合并肢體殘疾不宜運動等。其中男89例，女71例，年齡49～82歲，隨機分為兩組，各80例。

1.2 方法 對照組予常規(guī)藥物治療，包括吸氧、止咳、化痰、平喘、強心、利尿等，研究組在常規(guī)藥物治療的基礎上加法舒地爾(廣州白云山明興制藥有限公司，國藥準字H20133129)治療，取30mg藥液加入250ml生理鹽水靜滴，2次/d。兩組均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標 (1)兩組患者的年齡、性別、體質量指數(shù)(Body mass index,BMI)、吸煙指數(shù)(計算方法為每日吸煙包數(shù)×年數(shù))、COPD病史、年加重次數(shù)及嚴重程度分級(參考2015年GOLD慢性阻塞性肺疾病指南[5])。(2)治療前后測患者的肺動脈平均壓和6min步行實驗以判斷臨床療效。(3)治療前后分別抽取空腹靜脈血2ml，后離心取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法 (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay, ELISA)檢測MMP-9水平，試劑盒為美國Promega公司產品。(4)使用BC-5390CRP全自動血細胞分析儀測定血小板計數(shù)(PLT)、血小板平均體積(MPV)、紅細胞分布寬度(RDW)、血小板淋巴細胞比值(PLR)。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者的年齡、性別、BMI、吸煙指數(shù)、COPD病史、年加重次數(shù)及嚴重程度分級等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組治療前后臨床效果比較 治療后，兩組肺動脈平均壓較治療前明顯降低(P<0.05)，且研究組明顯低于對照組(P<0.05)；兩組6min步行實驗較治療前明顯延長(P<0.05)，且研究組明顯長于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后臨床效果比較

2.3 兩組患者治療前后血清MMP-9水平比較 治療后兩組血清MMP-9水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且研究組明顯低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血清MMP-9水平比較

2.4 兩組患者治療前后PLT、MPV、RDW、PLR比較 治療后兩組PLT、MPV、PLR均較治療前明顯降低(P<0.05)，RDW無明顯變化(P>0.05)，且研究組PLT、MPV、PLR明顯低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后PLT、MPV、RDW、PLR比較

3 討論

COPD是一種氣道慢性炎癥病變，具有氣流受限與組織重構的特征，反復急性發(fā)作可致肺功能加速惡化，是全球重要的公共衛(wèi)生問題。COPD合并PH是肺心病的危險信號，其主要病理改變?yōu)榉涡用}痙攣、血管重構及原位血栓形成，從而引起肺動脈收縮壓與肺血管阻力進行性升高。研究發(fā)現(xiàn)，Rho激酶信號通路的激活參與了肺血管損傷[6]。法舒地爾作為一種新型的Rho激酶抑制劑，可通過阻斷Rho激酶通路而下調多種蛋白酶的活性，抑制血管平滑肌收縮，從而促使血管擴張，有效降低肺血管阻力。大量研究表明，其對COPD合并PH的效果肯定[7]。本文結果顯示，治療后研究組的肺動脈平均壓和6min步行實驗的改善均較對照組更明顯，亦再次證明法舒地爾的效果良好。

COPD合并PH患者存在自身免疫過度激活和持續(xù)的炎癥反應。肺部炎癥反應伴隨慢性低級別全身性炎癥反應，是肺實質損傷、肺動脈重構及血流動力學改變的重要原因。PH血管重構的發(fā)生與細胞外基質失衡有密切關系。MMP-9是一組Zn2+依賴的內肽酶系，研究表明它能通過調控肺動脈膠原纖維的降解參與PH的發(fā)生，其分泌增加可導致細胞外基質的動態(tài)平衡狀態(tài)被打破。動物實驗表明，抑制MMP-9合成能夠減少平滑肌細胞周圍基質降解，改善血管彈性，從而降低肺動脈高壓[8]。此外，MMP-9可通過調節(jié)物理屏障，如劈開4型膠原和變性膠原，從而利于白細胞和淋巴細胞等進入病變部位，促使炎癥發(fā)生。幾乎在所有炎癥性疾病中都存在MMPs表達上調，MMP-9主要在炎癥細胞表達。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可使單核巨噬細胞MMP-9過度表達，促進炎癥細胞浸潤。通過誘發(fā)的炎癥反應，MMP-9發(fā)揮了對組織的破壞與重建作用。本文結果顯示，治療后，兩組的血清MMP-9水平均較治療前明顯降低，且研究組進一步降低，優(yōu)于對照組。提示，法舒地爾能夠有效降低COPD合并PH患者的MMP-9水平，抑制肺動脈重構。

血小板顆粒可通過分泌并釋放大量的生物活性物質引起嗜中性粒細胞及單核細胞黏附和趨化，引發(fā)炎癥反應。近年研究表明，血小板持續(xù)激活是肺心病患者的一個顯著特征[9]。COPD患者的血小板激活途徑增強，且隨著病情的加重，活化程度越強，致使炎癥信號擴增，最終引起血小板聚集、血栓形成及組織損傷。動物實驗表明缺氧可使血小板增多，有學者因此提出了不成熟的血小板從巨核細胞“脫落”這一學說，即MPV較大的不成熟網狀血小板的活躍度很高，可引起血小板功能異常，從而參與到慢性缺氧性肺血管損傷過程中[10]。血小板活化形成血栓過程中可促進炎癥介質產生，靶血管病變越嚴重，PLR升高越明顯。MPV與肺動脈收縮壓呈正相關[11]。本文結果顯示，治療后兩組患者的PLT、MPV、PLR均較治療前明顯降低，且研究組則較對照組進一步降低。提示，法舒地爾能夠有效改善COPD合并PH患者的血小板指標。

綜上所述，法舒地爾對COPD合并PH具有良好療效，其中的機制可能與下調MMP-9活性和改善血小板指標，從而抑制炎癥反應、逆轉肺動脈高壓有關。