不同劑量康柏西普玻璃體腔注射治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的療效及安全性對比研究*

楚瑞雪

鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 河南省兒童醫(yī)院 鄭州兒童醫(yī)院，河南省鄭州市 450000

急進(jìn)性后極部早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(Aggressive posterior ROP，AP-ROP)是未成熟或低體重出生新生兒的增殖性視網(wǎng)膜病變，進(jìn)一步發(fā)展可產(chǎn)生視網(wǎng)膜新生血管及纖維組織增殖，并由此產(chǎn)生牽引性視網(wǎng)膜脫離，最后導(dǎo)致失明[1]。AP-ROP發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜，早產(chǎn)、低體重、肺功能發(fā)育不成熟、呼吸窘迫綜合征和顱內(nèi)出血等是其危險因素[2]。血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)和胰島素樣生長因子-1(Insulin-like growth factor-1,IGF-1)在AP-ROP發(fā)生和發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用[3]。VEGF是一種血管形成因子，可以增加血管通透性，對形成血管腔和新的基膜有作用。IGF-1的代謝作用可以調(diào)節(jié)腦和視網(wǎng)膜組織發(fā)育。康柏西普具有多靶點、親和力強(qiáng)的特點，是一種抗VEGF藥物。目前康柏西普玻璃體腔注射可以用于治療AP-ROP，但在使用劑量上尚未形成標(biāo)準(zhǔn)。本文分析不同劑量康柏西普玻璃體腔注射治療AP-ROP患兒的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2018年10月—2020年10月診治的AP-ROP患兒160例，共320眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患兒家屬知情同意；(2)雙眼患病；(3)病變部位在后極部Ⅱ、Ⅲ；(4)對治療藥物不過敏的患兒；(5)虹膜有新生血管；(6)符合1984年國際會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)麻醉不耐受的患兒；(2)原始永存玻璃體增生患兒；(3)Coats病患兒；(4)病理性黃疸患兒；(5)全身感染患兒。根據(jù)康柏西普玻璃體腔注射劑量不同分成對照組(83例)和觀察組(77例)。對照組，男42例，女41例，孕周27～34周，平均孕周(29.91±2.64)周，出生體重840～2 400g，平均出生體重(1 460±360)g。觀察組，男39例，女38例，孕周26～35周，平均孕周(29.87±2.76)周，出生體重860～2 500g，平均出生體重(1 390±430)g。兩組患兒一般資料差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患兒均接受康柏西普玻璃體腔注射治療。方法：所有患兒使用0.5%復(fù)方托吡卡胺充分散瞳，0.4%鹽酸奧布卡因(Santen Pharmaceutical Co.，Ltd.，批準(zhǔn)文號：H20100364)表面麻醉，使用視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)明確病變情況，低劑量鋪設(shè)消毒巾，使用29Gml注射器抽取康柏西普(成都康弘生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字S20130012)玻璃體腔注射液，在角膜緣后1.0～1.5mm穿刺注射，共1次；使用0.3%加替沙星眼凝膠點眼，2次/d，連續(xù)3d。對照組患兒使用10.00mg/ml康柏西普0.015ml(含康柏西普0.15mg)。觀察組患兒使用10.00mg/ml，0.025ml(含康柏西普0.25mg)。

1.3 評價指標(biāo) (1)臨床療效：治療后使用RetCamⅢ進(jìn)行眼底檢查。治愈：患兒以附加(plus)病變減輕，嵴變平淡或消失，視網(wǎng)膜血管生長緩慢，視網(wǎng)膜周邊仍未完全血管化，未見明顯活動性病變。復(fù)發(fā)：患兒早期眼底癥狀減輕，但再次出現(xiàn)血管迂曲擴(kuò)張、嵴或增生加重、新生血管。無效：plus沒有減輕，新生血管無明顯消退，血管迂曲加重。(2)血清學(xué)指標(biāo)：治療前和治療后抽取兩組患兒肘靜脈血3ml，離心處理留下血清，使用ELISA法檢測VEGF水平，使用定量檢測法檢測IGF-1水平。(3)眼部發(fā)育情況：治療前后使用超聲波生物測量裝置檢測患兒患眼的眼軸長度、玻璃體長度和晶狀體厚度。(4)比較兩組并發(fā)癥發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 觀察組患兒治愈率為75.32%，高于對照組的65.06%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但無效率為3.90%，低于對照組的12.05%(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[ n(%)]

2.2 兩組患兒血清學(xué)指標(biāo)比較 治療后，兩組患兒VEGF水平較治療前降低，IGF-1水平較治療前增加，且觀察組患兒VEGF水平低于對照組(P<0.05)，IGF-1水平高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒血清學(xué)指標(biāo)比較

2.3 兩組患兒眼部發(fā)育情況比較 治療后，兩組患兒眼軸長度、玻璃體長度和晶狀體厚度較治療前增加，其中觀察組患兒眼軸長度、玻璃體長度和晶狀體厚度大于對照組，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患兒眼部發(fā)育情況比較

2.4 兩組患兒并發(fā)癥比較 觀察組患兒并發(fā)癥率為6.49%，高于對照組的4.82%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.067，P=0.794>0.05)，見表4。

表4 兩組患兒并發(fā)癥比較

3 討論

AP-ROP病情發(fā)展快速，可在短期內(nèi)發(fā)展至5期，預(yù)后極差[4]。早產(chǎn)兒AP-ROP視網(wǎng)膜血管發(fā)育不完善，存在無血管區(qū)域，胎齡越小，視網(wǎng)膜無血管區(qū)域越大[5]。大面積的無血管視網(wǎng)膜處于缺氧狀態(tài)，缺氧的視網(wǎng)膜會產(chǎn)生血管生長因子，從而刺激新生血管生長。同時，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率隨著胎齡和出生體重增加而明顯下降，導(dǎo)致視網(wǎng)膜發(fā)育不成熟，進(jìn)而增加AP-ROP。

關(guān)于AP-ROP發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,與VEGF、IGF-1因子關(guān)系較密切。由于缺氧引起的視網(wǎng)膜新生視網(wǎng)膜形成主要依賴VEGF。VEGF對大量的生理性和病理性血管新生起到非常重要的作用，VEGF高表達(dá)會加重視網(wǎng)膜破壞[6-7]。IGF-1為單一肽鏈的堿性多肽，循環(huán)中的IGF-1主要來源于肝臟，經(jīng)分泌和內(nèi)分泌等方式發(fā)揮作用。IGF-1是整個孕期胎兒生長發(fā)育重要調(diào)節(jié)因子，參與視網(wǎng)膜病變急性期，其表達(dá)降低，會影響視網(wǎng)膜發(fā)展。康柏西普是一種應(yīng)用生物工程技術(shù)的重組融合蛋白，是全人源化氨基酸序列，可以完全穿透視網(wǎng)膜，可抑制血管新生，能夠直接作用VEGF，效果較明確、直接。目前康柏西普玻璃體腔注射治療AP-ROP研究報道較多，但在使用劑量上未見統(tǒng)一報道[8-9]，推薦10.00mg/ml康柏西普0.015ml(含康柏西普0.15mg)作為治療AP-ROP低劑量。既往臨床發(fā)現(xiàn)部分接受低劑量康柏西普治療的患兒療效不理想，病變未能完全消退，存在再次出現(xiàn)血管迂曲擴(kuò)張、嵴或增生加重、新生血管等情況，因而需要探尋其他有效劑量。本文參考低劑量康柏西普玻璃體腔注射劑量后決定使用10.00mg/ml，0.025ml(含康柏西普0.25mg)對AP-ROP患兒進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，觀察組患兒的治愈率與對照組的患兒比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而無效率顯著降低(P<0.05)。提示，含康柏西普0.25mg注射方案較0.15mg注射方案治療效果更優(yōu)。分析影響AP-ROP因子VEGF、IGF-1發(fā)現(xiàn)，觀察組患兒在治療后VEGF水平較對照組降低，IGF-1水平較高(P<0.05)。原因可能是較高劑量的康柏西普更能抑制VEGF釋放。患兒新生血管減少，內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)磷酸化作用減弱，IGF-1水平升高，進(jìn)而促使機(jī)體視網(wǎng)膜正常發(fā)育。

眼軸長度、玻璃體長度和晶狀體厚度是評價機(jī)體眼部發(fā)育重要指標(biāo)。AP-ROP會導(dǎo)致屈光不正，隨著眼軸延長，懸韌帶被拉伸牽拉晶狀體，導(dǎo)致患兒前表面扁平，前房加深。或者晶狀體向后方移動，導(dǎo)致前房變深[10]。AP-ROP會影響患兒眼球發(fā)育，進(jìn)而延緩眼軸延長，眼球為了維持正視，晶狀體將不斷變薄。因此，AP-ROP患兒眼球發(fā)育特點表現(xiàn)為眼軸長度、玻璃體長度和晶狀體厚度明顯小于正常同齡嬰幼兒。康柏西普會改善眼部發(fā)育，進(jìn)而調(diào)節(jié)眼軸長度、玻璃體長度和晶狀體厚度[11-12]。本文結(jié)果顯示，兩組患兒眼軸長度、玻璃體長度和晶狀體厚度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，進(jìn)一步證實含康柏西普0.25mg治療方案在促進(jìn)眼發(fā)育上的效果與低劑量0.15mg作用一致。分析兩種劑量安全性發(fā)現(xiàn)，兩組并發(fā)癥率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，增加康柏西普使用劑量未見眼角炎、晶狀體渾濁、角膜水腫并發(fā)癥增多。根據(jù)既往臨床工作經(jīng)驗，筆者發(fā)現(xiàn)成人的VEGF、IGF-1是一個持續(xù)釋放的過程，因此需要多次抗VEGF治療；但新生兒AP-ROP發(fā)展過程中僅有單個突發(fā)VEGF啟動過程，也是引起視網(wǎng)膜新生血管形成的重要原因。因此，對于1次注射后復(fù)發(fā)以纖維增殖為主的患者，多次重復(fù)進(jìn)行玻璃體注射抗VEGF藥物是不必要的。

綜上所述，選擇含康柏西普0.25mg治療方案玻璃體腔注射治療AP-ROP患兒的療效佳，可促使眼球發(fā)育，且安全性與0.15mg治療方案相同。