激光治療增生性瘢痕新進展及療效評價

賈欣睿，宋繼權*，吳劍波*，謝 君，謝博宇

（武漢大學中南醫院皮膚科，湖北 武漢，430071）

增生性瘢痕（hypertrophic scar,HS），是病理性瘢痕的一種類型。它的形成與皮膚受到損傷后，局部炎癥因子上調，引起真皮網狀層成纖維細胞增生、膠原蛋白沉積有關[1]。HS在形成過程中不僅會影響患者的外在美觀，還可能會帶來疼痛、引起關節活動障礙等困擾，嚴重降低了患者的生活質量[2]。通常引起HS的原因有燒傷、痤瘡、手術、外傷等。目前常用的治療方法有單純藥物治療、單純激光治療、多激光聯合治療和激光聯合藥物治療。由于單純的藥物治療和激光治療存在一定的局限性或副作用，多種激光聯合或激光與藥物聯合的治療也許是新的切入點。本文主要比較分析近三年國內外報道的激光治療HS的方法及療效，以期為將來治療HS提供新的思路。

1 增生性瘢痕的形成

正常情況下，傷口的愈合涉及較多的細胞、細胞因子，它們在愈合的過程中發揮不同的作用。在炎癥階段，中性粒細胞、巨噬細胞會向傷口聚集。在增殖階段，巨噬細胞釋放的轉化生長因子‐β(transforming growth factor β，TGF‐ β)，血小板衍生生長因子(Platelet-derived growth factors，PDGF)等可以促使成纖維細胞產生膠原蛋白與細胞外基質。在重塑階段，III型膠原逐漸被I型膠原取代，形成瘢痕組織[3]。而HS的形成則被認為與愈合過程中炎癥、增殖和重塑這三個階段出現紊亂有關[4]。

2 單一激光治療

2.1 單一激光治療增生性瘢痕的可能機制

激光用于治療HS，其主要原理是利用激光對皮膚產生的局部熱效應破壞血管，刺激局部瘢痕修復過程中膠原蛋白的重塑，引起相應細胞因子的釋放，這些細胞因子的改變從而對瘢痕形成的過程產生調節，從而達到治療的目的[1,5]（如基質金屬蛋白酶(MMPs)是一類降解結締組織的酶，經點陣CO2激光治療后MMP-1、MMP-9的表達顯著上調[6,7]）。

2.2 單一激光治療的臨床應用

單一激光在HS治療中的應用主要有脈沖染料激光（pulsed dye laser,PDL）、CO2激光、Nd:YAG 激光等。Radmanesh等人對通過比較點陣CO2激光（功率=30瓦，脈沖能量=50 mJ，密度=200點/ cm2）和PDL（能量9 J/ cm2，光斑直徑為5mm）發現，二者對HS都有明顯的療效。點陣CO2激光治療后患者溫哥華瘢痕量表(vancouver scar scale,VSS)的評分改善率較PDL高，且點陣CO2激光對存在色素沉著和皮膚有色病變的瘢痕療效比PDL好[8]。而PDL與超脈沖點陣CO2激光相比，卻擁有著創傷小、疼痛反應輕、皮損恢復快的特點，適合用于疼痛耐受性差的人群和HS早期的預防[9]。Adam J.Wulkan等人發現，400～800 μm，密度11%的非剝脫Er:YAG激光對燒傷導致的HS的厚度、血管分布、顏色和柔韌性都有明顯的治療效果[10]。與Nd:YAG激光相比，點陣CO2激光對HS有更明顯的改善，但在接受點陣CO2激光治療后的患者中，出現的不良反應的患者較Nd:YAG多，皮損多表現為紅斑、水腫、放電樣疼痛[11]。單一激光在治療HS上均有較好的效果，但也有不足之處，若合理地將各類激光進行優勢互補，可能會在療效和減輕副作用方面有所增益。

3 多種激光聯合治療

3.1 多種激光聯合治療增生性瘢痕的可能機制

近年研究發現，激光聯合應用可能是通過多種波長的刺激將激光和皮膚的相互作用最大化，靶向激活瘢痕組織中不同的生色團，從而對增生性瘢痕的治療效果產生積極影響[12]。如波長為2940nm的 Er:YAG激光能精確地剝脫角質層，減少熱損傷，愈合時間快，更少引起紅斑和色素沉著等不良反應[13]。CO2激光（波長10 600 nm）則利用其對水的瞬間加熱作用引起局部皮膚的凝結和壞死，此外其熱效應也能促進組織的修復[13]。點陣激光可以在皮膚表面產生許多微治療區而不損傷周圍的組織，治療區表皮和真皮可以快速愈合，如今Er:YAG 激光、CO2激光均有點陣模式[14]。不同類型的激光到達皮膚的深部不同、產生的熱能不同，結合各類激光的特點對HS進行聯合治療或許是不錯的選擇[15]。

3.2 多種激光聯合治療增生性瘢痕的臨床應用

一項研究將點陣Er:YAG激光和PDL聯合治療，在第1周第1天使用PDL治療（能量10～15 J/cm2，脈寬1.5～2.0 ms，頻率1.5 Hz，光斑直徑7 mm）；第2周第1天進行點陣Er:YAG激光治療（能量5～50 mJ，光斑密度49～256 PPA），每月進行1次治療。結果發現兩者的聯合應用的臨床療效較單純使用PDL好[16]。此外，IPL結合剝脫點陣CO2激光治療HS與單獨使用CO2激光相比，二者聯合應用使大多數瘢痕得到更為明顯的改善[12]。楊德勇等將窄譜強脈沖光（能量6～8 J/cm2，脈沖寬度12～15 ms，波長500～600 nm，光斑面積3 cm2）與點陣CO2激光（激光波長10 600 nm，頻率300 Hz，f=100 mm手具，能量40～70 mJ/cm2，間距2～3，點陣覆蓋率3%～5%）治療聯用比單用窄譜強脈沖光對HS更有改善效果[17]。這可能與聯合治療后引起患者血清中血管內皮生長因子、轉化生長因子β、Ⅲ型前膠原氨基端肽水平的降低，從而起到修復瘢痕的作用[18]。2019年，陳琨等人使用IPL聯合點陣Er:YAG激光對兒童外傷后瘢痕進行治療，點陣Er:YAG激光治療（2 940 nm）在IPL治療之后即刻進行。二者聯用不僅有效，還可以減少治療的總次數，但對于瘢痕厚度＞5 mm 的嚴重HS效果尚不明顯[19]。也有學者發現，盡管長脈沖Nd:YAG激光與點陣CO2激光對HS均有不錯的改善，但二者在同一療程中聯用并沒有顯著增加療效，反而副作用更大[20]。此外，Ouyang等人將PDL聯合超脈沖CO2點陣激光與單獨使用PDL治療未成熟的HS進行比較，對照組采用595 nm PDL（能量密度7～15 J/ cm2，脈寬1.5-3 ms，光斑直徑7 mm）。治療組根據瘢痕的形狀和面積確定點陣CO2激光參數（能量30～50 mJ，頻率300 Hz，密度5%），PDL參數與對照組相同。結果顯示，兩種激光聯合有治療效果，但僅使用PDL治療后的VSS評分（VSS總分，黑色素，身高，血管和柔韌性）下降幅度比二者聯用更大[21]。這些研究說明多種激光聯用，在某些情況下對HS的治療比單一激光的治療有更好的效果，但聯用激光類型的選擇或參數的設置會影響預后效果，甚至弱于單一激光的療效，并帶來更多不良反應。如何調整激光聯合方案、參數選擇能夠增加療效，減少不良反應的發生還值得進一步探討。

4 激光聯合藥物治療

4.1 激光聯合藥物/自體成分治療增生性瘢痕的可能機制

激光聯合藥物治療通常使用的是已經在臨床上局部治療有一定效果的藥物，如生長因子（TGF‐β、粒細胞單核細胞集落刺激因子和血小板衍生因子）、5-氟尿嘧啶、類固醇皮質激素、A型肉毒毒素和硅酮凝膠等[22-25]。除此之外，有些中藥成分也被證明具有治療HS的作用[26]。最近的研究指出，血管緊張素II和血管緊張素II的1型受體可以刺激HS的形成，因此血管緊張素II受體阻滯劑和血管緊張素轉化酶抑制劑也可能起到抑制HS的作用[27]。角質層是大多數藥物經皮滲透的屏障，激光可以通過其直接剝脫、光機械波擊穿和光熱效應的機制促進藥物的滲透[13]。

表1 單一激光應用的療效

表2 多種激光聯合應用的療效

4.2 激光聯合藥物治療增生性瘢痕的臨床應用

目前對于激光聯合類固醇皮質激素注射的研究較多，如將595 nm PDL與復方倍他米松注射液局部注射聯合，1 565 nm 非剝脫點陣激光(能量10～70 mJ，能量密度50～500 J/cm2)與醋酸曲安奈德注射聯合，1 550 nm Er:YAG激光（能量50 mJ，能量密度40 J/cm2）和局部曲安奈德注射聯合治療[28-30]。上述方案對HS的治療效果均較單純使用激素好，且患者的滿意度更高。點陣CO2激光（波長：10 600mm，能量40～60mJ，光斑直徑100 mm）結合皮損處局部注射曲安奈德對瘢痕的改善可能與激光聯合激素能夠降低瘢痕組織中TGF‐β1表達水平有關[31]。2019年，戴杏等的研究發現，皮損內注射A型肉毒毒素（皮損內及周圍注射A型肉毒毒素(40 U/ml)至皮損輕微發白）15天后，使用超脈沖點陣CO2激光（能量60～70 m J,點間距1 mm，1次/月,共3次）治療對HS處疼痛、瘙癢的改善較單一使用點陣CO2激光/A型肉毒毒素好，且不良反應的發生率更低，治療后VSS評分也比單純藥物或單純激光下降更快[32]。和單一使用點陣CO2激光治療相比，點陣CO2激光聯合硅酮凝膠噴霧劑治療HS具備更高的臨床價值，不僅對瘢痕有明顯的改善，還能減少患者瘙癢、疼痛等并發癥的產生[33]。Er:YAG激光（能量密度12～50 J/cm2,波長50～200μm，密度11.5%）配合硅酮凝膠可以減少患者治療后皮膚出現紅斑和色素沉著的情況[34]。IPL聯合硅凝膠貼外貼治療也比IPL或凝膠貼單一治療對HS紅斑的治療效果要好[35]。

激光聯合藥物治療對HS有效，甚至較單純激光或藥物治療對HS的改善更強，副作用更少。近年來有更多新的研究嘗試不同的藥物治療HS且有治療效果，如纈沙坦、維拉帕米、1,4-二氨基丁烷、維生素D等[36-39]。亦可不局限于激光聯合某一種藥物，如將曲安奈德和5-氟尿嘧啶聯用[40]。這些新的嘗試為減少激光聯合藥物治療HS的不良反應、優化治療效果創造了更多可能。

5 其 他

自體脂肪具有好提取、易操作、無排斥反應等優點，隨著臨床應用的開展，不僅可以通過填充改善面部輪廓的異常，還能夠促進面部組織的再生和重塑，有效減少HS的形成[41]。黃振等人聯合應用自體脂肪注射和點陣CO2激光（波長 10 600nm，能量密度40～50mJ/cm2，功率10～50W，覆蓋率8%）對燒傷后的HS進行治療，聯合組較單獨應用點陣CO2激光組明顯減輕患者瘢痕的疼痛和瘙癢的癥狀，對瘢痕的厚度、質地及充血情況較好的改善[42]。自體脂肪移植可能為瘢痕區域提供脂肪來源干細胞（adiposederived stem cell,ADSC），使用點陣CO2激光后，能夠刺激ADSC的增殖分化并分泌多種蛋白酶及各種細胞生長因子，從而對瘢痕組織起到了修復作用[43]。此外，自體血小板血清（platelet-rich plasma，PRP）可能通過觸發TGF‐β1信號的負反饋機制而抑制HS中成纖維細胞結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）和CTGF基因的轉錄來改善HS[44]。但目前PRP與激光治療聯用治療HS暫未見報道。

6 小 結

HS激光的治療已經不僅僅局限在某種單一的激光，激光的聯合治療逐漸成為研究與應用的趨勢。在激光治療HS方面，目前關于安全性有效性的研究較多，但對于合適的參數和如何影響相關細胞因子表達的研究還較少。聯合治療能夠為患者帶來更好的體驗與療效，如何根據HS形成的機制尋找有效的藥物，選擇高效、低副作用的激光與藥物聯合搭配，會為HS的治療帶來新的可能。激光聯合治療或許還能夠針對瘢痕形成的病因，尋找更優的聯合方案和參數選擇，對HS進行有針對性的、精準的治療。