急性缺血性腦卒中患者血清ANGPTL4水平變化及其預后評估效能

張會平，郝濤，劉云兵

寶雞高新醫院神經內科，陜西寶雞721000

腦卒中是我國常見的致死及致殘性疾病之一，其中急性缺血性腦卒中（AIS）占80%［1］。盡管近年來預防及治療措施不斷改進，AIS 的致死率、致殘率仍舊非常高，在發病早期評估嚴重程度及預測預后依然是臨床面臨的難題。血管生成素樣蛋白4（ANGPTL4）屬于血管生成素樣蛋白家族的一種，在調節脂質代謝、糖代謝、炎癥反應、血管內皮完整性等方面有重要作用［2］。動物實驗表明，ANGPTL4 介導 AIS 諸多病理過程［3］，可能影響 AIS 的預后。本研究觀察了AIS 患者血清ANGPTL4 水平變化，并評估其預測AIS預后的效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2018 年 5 月—2020 年 1 月在寶雞市高新醫院神經內科住院的AIS 患者112 例納入腦卒中組，選取同期年齡、性別匹配的健康體檢者80 例納入對照組。病例納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》的診斷標準［4］，經顱腦CT 或MRI 檢查確診；②年齡>18 歲；③首次腦梗死發病患者，發病24 h內入院。排除標準：①接受溶栓或血管內介入手術治療；②合并腫瘤、感染、肝腎功能不全的患者；③伴意識障礙患者；④臨床資料不全者。本研究通過醫院倫理委員會批準，患者或家屬簽署知情同意書。腦卒中組男73 例、女49 例，有吸煙史35 例、飲酒史22 例、高血壓病史81 例、糖尿病史48 例、房顫病史24 例。對照組男43 例、女37例，有吸煙史18例、飲酒史11例、高血壓病史45例、糖尿病史19 例、房顫病史9 例。腦卒中組與對照組年齡、性別、BMI、HDL、TG 水平差異無統計學意義。腦卒中組有高血壓病史、糖尿病病史患者比例及TC、LDL、頸動脈內－中膜厚度（CIMT）均高于對照組（P均<0.05）。見表1。

表1 兩組年齡、BMI、血脂指標和CIMT比較（）

表1 兩組年齡、BMI、血脂指標和CIMT比較（）

注：與對照組相比，*P<0.05。

組別腦卒中組對照組CIMT（mm）2.11±0.58*1.52±0.26 n 112 80年齡（歲）65±6.58 64±4.35 BMI（kg/m2）24.5±3.2 23.8±4.4 HDL（mmol/L）1.12±0.18 1.99±0.34 TG（mmol/L）1.56±0.39 1.48±0.51 TC（mmol/L）4.92±1.25*4.23±1.64 LDL（mmol/L）2.78±0.69*2.52±0.58

1.2 血清ANGPTL4檢測方法 患者入院后空腹肘靜脈采血5 mL，室溫靜置5 min，3 000 r/min離心10 min，吸取上清置于?80 ℃冰箱保存待檢。采用ELISA 法檢測血清ANGPTL4，按試劑盒說明書操作。

1.3 預后判斷方法 治療3 個月后通過門診或電話隨訪進行改良運動功能評分（mRS）。mRS≤2分為預后良好，mRS≥3分為預后不良。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0 統計軟件。計量資料用表示，獨立樣本t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。采用多因素二元Logistic 回歸分析法進行影響因素分析。采用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評價血清ANGPTL4 對患者預后的預測效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腦卒中組、對照組血清ANGPTL4 水平比較腦卒中組、對照組血清ANGPTL4 水平分別為（13.04± 3.13）、（11.35± 2.67）ng/mL，腦卒中組血清ANGPTL4水平高于對照組（P<0.01）。

2.2 不同預后患者血清ANGPTL4水平比較 本組預后良好者84 例，預后不良者28 例。預后良好、預后不良者血清ANGPTL4 水平分別為（13.85 ±2.76）、（11.69 ± 3.20）ng/mL，預后良好者血清ANGPTL4水平高于預后不良者（P<0.05）。

2.3 血清ANGPTL4 水平對AIS 預后的影響 預后良好者男57 例、女27 例，合并吸煙史24 例（29%）、飲酒史13 例（15%）、高血壓病史59 例（70%）、糖尿病史30 例（36%）、房顫病史17 例（20%），卒中亞型為大動脈粥樣硬化型31 例、心源性型12 例、穿支病變型35 例、其他原因6 例。預后不良者男16 例、女12 例，合并吸煙史10 例（36%）、飲酒史8 例（29%）、高血壓病史22 例（79%）、糖尿病史18 例（64%）、房顫病史7 例（25%），卒中亞型為大動脈粥樣硬化型8 例、心源性型6 例、穿支病變型12 例、其他原因2例。預后良好者年齡、LDL、CIMT、NHISS 及合并糖尿病病史比例均低于預后不良者（P均<0.05）。見表2。將AIS 患者預后良好與否作為因變量，將年齡、糖尿病史、LDL、NIHSS、CIMT 及血清 ANGPTL4水平作為自變量，行多因素二元Logistic 回歸分析。結果顯示，年齡、糖尿病史、NIHSS、CIMT 及血清ANGPTL4 水平是影響患者預后的獨立危險因素。見表3。

表2 預后良好與預后不良患者年齡、BMI、血脂指標、CIMT及NHISS比較（）

表2 預后良好與預后不良患者年齡、BMI、血脂指標、CIMT及NHISS比較（）

注：與預后不良者相比，*P<0.05。

預后情況預后良好預后不良HDL（mmol/L）1.50±0.52 1.57±0.54 n 84 28年齡（歲）64.69±5.65*69.36±6.63 BMI（kg/m2）24.46±3.01 24.67±2.98 TC（mmol/L）4.95±1.17 4.63±1.29 TG（mmol/L）1.55±0.41 1.64±0.41 LDL（mmol/L）2.80±0.62*3.12±0.91 CIMT（mm）2.02±0.54*2.39±0.53 NHISS（分）4.01±1.83*8.68±1.96

表3 影響AIS患者預后的多因素二元Logistic回歸分析結果

2.4 血清ANGPTL4 對AIS 預后的評估效能 將ANGPTL4 水平作為檢驗變量繪制ROC 曲線，血清 ANGPTL4 預 測 AIS 預 后 的 AUC 為 0.909，95%CI0.846~0.972，P<0.01。當血清 ANGPTL4為11.17 ng/mL 時，預測AIS 預后的敏感度和特異度分別為92.9%、85.7%，詳見圖1。

圖1 血清ANGPTL4預測AIS預后的ROC曲線

3 討論

在AIS 病理生理過程中，炎癥反應程度、側支循環的建立、梗死部位與面積等因素均和神經功能預后有關［5］。本研究表明，AIS 患者血清 ANGPTL4 水平升高，與神經功能缺損程度相關，有可能作為一種預測腦梗死預后的血清學標志物。

AIS 后病灶區域血管通透性增加、腦水腫，神經炎癥反應加劇，繼而出現神經元壞死，這個復雜的病理生理過程中每一環節都有可能影響神經功能預后。ANGPTL4 是一種分泌蛋白，有調節血管通透性、血管生成和炎癥反應的作用，對冠心病的診斷及預后預測有一定價值［6］。基礎研究表明，ANGPTL4在腦血管疾病的病理生理過程中起重要作用［7］。本研究發現，AIS 患者血清ANGPTL4 水平明顯升高，與既往研究結果一致［8-9］，這種急性期的暫時性變化有可能是梗死早期機體的代償反應，屬于一種保護機制。

動脈粥樣硬化是AIS 常見的危險因素之一，在本研究中，CIMT 亦是AIS 預后的影響因素。ANG?PTL4 可以通過抑制脂蛋白酯酶活性、降低TG 水平、提高HDL 水平及調節體內脂肪酸供應分布，最終調節體內脂代謝［10-11］，從而影響動脈粥樣硬化形成。ANGPTL4也可以通過減少血循環中的白細胞數量，減少泡沫細胞，減輕脂質超載、細胞凋亡和炎癥來延緩動脈硬化進程［12］。本研究發現，在有心源性栓塞和其他病因存在時血清ANGPTL4 水平與預后明顯相關，推測ANGPTL4 對AIS 預后的影響不僅通過動脈粥樣硬化途徑，減輕神經炎癥、腦水腫、神經細胞壞死可能也是重要途徑之一。

AIS 后神經炎癥反應急劇加重是導致患者預后不佳的原因之一［13］。腦組織缺血缺氧及繼發的血腦屏障破壞啟動炎癥級聯反應，進入腦內的炎癥細胞、小膠質細胞、星形膠質細胞激活，釋放大量炎癥介質，造成神經元繼發損傷［14］。作為經典的炎癥通路，NF-κB 在腦梗死后神經炎癥腦損傷中發揮重要作用［15］。有研究顯示，腦梗死后ANGPTL4 可通過NF-κB 途徑，下調ICAM-1、MPO、PMN 表達，減輕缺血區神經炎癥，從而避免神經元的丟失［3］。另外，激活profilin-1 信號通路可能也是ANGPTL4 抗炎作用的機制之一［16］。

腦梗死后繼發的腦水腫是導致患者急性期顱內壓增高、病死率增高的主要原因之一［17］。動物實驗表明，ANGPTL4 通過 VEGF 介導的 Src 信號，可以保護缺血區血管的完整性，從而減輕缺血后腦水腫［3］。有學者以重組ANGPTL4 腹腔注射干預實驗性小鼠腦水腫，發現腦水腫減輕的同時，腦血管血管內皮細胞鈣黏蛋白（VE-cadherin）表達明顯增加，推測VE-cadherin 途徑可能也是ANGPTL4 減輕AIS 后腦水腫的一種機制［18］。

本研究尚存在一些不足：本研究為單中心研究，樣本量較小，未就AIS 的病因進行亞組分析，可能會造成一定偏倚；未將伴發昏迷患者納入研究對象，血清ANGPTL4 對合并昏迷的AIS 患者的預后評估價值仍需進一步研究。