胃腸道惡性腫瘤相關腦梗死的危險因素分析

覃澤東，陳莉 ，夏玉梅，梁志堅

1 西昌市人民醫院腫瘤科，四川西昌615001；2 廣西醫科大學第一附屬醫院神經內科

惡性腫瘤患者發生腦梗死的風險較普通人群增高，提示除傳統的腦梗死病因外，部分惡性腫瘤患者腦梗死的發生可能與腫瘤本身相關，即惡性腫瘤相關腦梗死［1-3］。除高血脂、高血壓、糖尿病、房顫、煙酒嗜好等傳統腦梗死危險因素外，近期研究發現，高凝狀態、放射性血管病、化療及腫瘤局部壓迫等也與惡性腫瘤患者發生腦梗死有關［4-6］。此外，ZOLLER等［7］研究也發現，不同類型的惡性腫瘤患者發生腦梗死的風險并不一致，其中肺部、胃腸道及乳腺的惡性腫瘤患者風險最高，提示惡性腫瘤相關腦梗死的危險因素可能因腫瘤類型不同而有所差異。因此，選擇特定類型的惡性腫瘤進行研究，對此類患者的診治具有指導意義。本研究分析了胃腸道惡性腫瘤相關腦梗死的危險因素，以期為預防及治療胃腸道惡性腫瘤相關腦梗死提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年1月—2019年12月在西昌市人民醫院及廣西醫科大學第一附屬醫院住院的胃腸道惡性腫瘤相關腦梗死患者為研究對象納入胃腸道惡性腫瘤相關腦梗死組（GMRCI 組），同時按照1∶1 的比例回顧性納入同期住院治療的年齡、性別相匹配的單純胃腸道惡性腫瘤患者作為對照組。GMRCI 組入組標準：胃腸道惡性腫瘤尚未達到臨床治愈，合并急性腦梗死，且無高血壓、糖尿病、高血脂、煙酒嗜好等傳統腦梗死危險因素，腦梗死TOAST 分型為不明原因型；急性腦梗死的診斷參照美國心臟協會/美國卒中協會最新修訂的腦梗死診斷標準［8］。排除標準：胃腸道惡性腫瘤診斷5 年以上、無證據表明胃腸道惡性腫瘤復發或轉移的患者；胃腸道惡性腫瘤發生顱內轉移、合并腦出血等其他神經系統疾病患者；存在心、肺、肝、腎等重要器官功能衰竭的患者；合并其他惡性腫瘤患者。對照組入組標準：胃腸道惡性腫瘤尚未達到臨床治愈的患者。排除標準與GMRCI 組相同。GMRCI 組42例，男27 例、女 15 例，年齡（69.37 ± 10.64）歲。對照組 42 例，男 27 例、女 15 例，年齡（66.33 ± 9.18）歲。兩組患者性別、年齡差異無統計學意義。GMRCI 組中，17 例在確診胃腸道惡性腫瘤后6 個月內發生急性腦梗死，12 例在確診胃腸道惡性腫瘤后6~12 個月發生急性腦梗死，11 例在確診12 個月后發生，2 例以急性腦梗死為首發表現，在住院期間確診為胃腸道惡性腫瘤。本研究獲得西昌市人民醫院及廣西醫科大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 資料收集方法 收集兩組患者臨床資料，包括人口學資料（年齡、性別），惡性腫瘤相關資料（病理類型、是否遠處轉移、臨床分期、腦梗死發生前6 個月內抗腫瘤治療方式），血液學檢測資料（血常規、凝血四項、D-二聚體、腫瘤標志物等），影像學檢查資料（頭顱CT、頭顱MRI、頭頸部血管成像等）。

1.3 統計學方法 采用SPSS23.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以xˉ± s 表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析中P<0.05的變量引入二分類Logistic回歸模型，應用輸入法篩選變量。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

GMRCI組患者腺癌所占比例及血漿D?二聚體、癌胚抗原（CEA）、癌抗原125（CA125）水平高于對照組（P均<0.05）。詳見表1~3。以胃腸道惡性腫瘤患者是否發生急性腦梗死為因變量（否=0，是=1），將上述兩組比較中P<0.05 的變量D-二聚體（≤0.5 mg/L=0，>0.5 mg/L=1）、病理類型（非腺癌=0，腺癌=1）、CA125（≤35 U/mL=0，>35 U/mL=1）、CEA（≤15 μg/L=0，>15 μg/L=1）作為自變量納入二分類Logistic 回歸分析模型，結果顯示血漿D-二聚體升高、CEA 升高、病理類型為腺癌是胃腸道惡性腫瘤相關腦梗死的獨立危險因素（P均<0.05）。見表4。

表1 兩組腫瘤病理類型、遠處轉移、抗癌治療情況比較［例（%）］

表2 兩組凝血功能指標比較（xˉ±s）

表3 兩組腫瘤標志物水平比較［M（P25，P75）］

表4 胃腸道惡性腫瘤相關腦梗死多因素Logistic回歸分析

3 討論

隨著惡性腫瘤發病率的升高，相關腦血管病也越來越常見［9-10］。盡管對惡性腫瘤相關腦梗死的認識逐漸提升，但仍有相當一部分惡性腫瘤相關腦梗死患者不能明確病因，無法進行早期干預，以致遺留嚴重的神經系統并發癥。本研究分析結果顯示，血漿D-二聚體升高、CEA 升高、病理類型為腺癌是胃腸道惡性腫瘤相關腦梗死發生的獨立危險因素。

D-二聚體升高常提示血液呈高凝狀態，而高凝與惡性腫瘤相關腦梗死的發生關系密切［11-12］。前期研究發現，肺癌、乳腺癌、前列腺癌等惡性腫瘤相關腦梗死都具有 D-二聚體顯著升高的特點［6，13-14］，且D-二聚體升高對惡性腫瘤相關腦梗死的發生有預測價值［15］。SEOK 等［16］應用多普勒超聲檢測腦梗死患者雙側頸內動脈，結果發現無傳統卒中危險因素的惡性腫瘤合并腦梗死患者雙側頸內動脈血流微小栓子信號數量與血漿D-二聚體水平呈正相關。本研究也發現，D-二聚體升高是胃腸道惡性腫瘤相關腦梗死發生的獨立危險因素。此外，本研究中胃腸道惡性腫瘤相關腦梗死多發生于確診后6 個月以內。推測其原因可能是此時惡性腫瘤活動通常最強烈，因此獲得性的高凝狀態也最嚴重；然后隨著相關抗癌治療的進行，惡性腫瘤的活動有所減少，高凝狀態也有所減弱，腦梗死的風險逐漸下降。然而，這一推測尚需在前瞻性研究中動態監測凝血功能來驗證。

本研究發現，CEA 升高是胃腸道惡性腫瘤相關腦梗死的獨立危險因素。CEA 是腫瘤細胞分泌的黏蛋白之一。SHAO 等［17］開展的動物實驗證實，腫瘤細胞分泌的黏蛋白可通過中性粒細胞上的p-選擇素糖蛋白配體1 及血小板上的p-選擇素的相互作用，激活血小板，觸發血管內微小血栓形成。此外，MATTILA 等［18］收集了 58 例胰管腺癌患者的血漿用于研究另一類黏蛋白CA199 與凝血功能的關系，結果發現胰管腺癌分泌的CA199 可增加凝血酶的生成。然而腫瘤相關黏蛋白種類眾多，其導致腦梗死發生的具體機制有待進一步研究證實。

腺癌與動靜脈血栓形成的風險增加有關。BLOM等［19］曾報道，在537例首次診斷為肺癌的患者中，腺癌患者的血栓形成率是鱗癌患者的3.1倍，在化療和放療期間以及有轉移的情況下，患病風險甚至更高。本研究發現，腺癌是胃腸道惡性腫瘤相關腦梗死的獨立危險因素。然而尚不清楚腺癌如何影響惡性腫瘤相關腦梗死的發生。LIU 等［20］曾報道19%的播散性腺癌（61 例）存在非細菌性血栓性心內膜炎（NBTE）。而NBTE 已被證實是惡性腫瘤患者并發腦梗死的最常見病因。此外，腺癌細胞易分泌黏蛋白，而黏蛋白在前期研究中被發現會增加血栓形成風險［17，21］。本研究也發現，GMRCI 組有 CEA顯著升高的特點，進一步提示腺癌與血栓的形成密切相關。

由于本研究病例來源范圍較小，納入病例數有限，因此本研究僅對兩組患者的主要抗腫瘤治療方式（手術、放療、化療）進行了比較，結果未發現明顯差異。然而這一結果尚不能證明抗腫瘤治療方式對胃腸道惡性腫瘤患者腦梗死的發生沒有影響，因為本研究尚未能對化療藥物種類、放療部位、放療劑量及手術方式等因素進行分層分析。將來尚需進行多中心、更大規模的深入研究進一步探索胃腸道惡性腫瘤相關腦梗死的病因及更多的危險因素。