替羅非班聯合依達拉奉治療穿支動脈病變型進展性缺血性腦卒中臨床觀察

王鑫麗，龐萌 ，賈帥，張艷潔，耿德勤，王炎強，

1 濰坊醫學院研究生學院，山東濰坊261031；2 濰坊醫學院附屬醫院神經內二科；3 徐州醫科大學附屬醫院神經內科

穿支動脈病變型缺血性腦卒中主要因穿支動脈開口處及近端動脈硬化病變，累及基底節區、內囊、腦橋、放射冠等解剖部位中調控肢體運動、言語功能的神經纖維，致使言語、肢體功能受損［1-2］。進展性卒中臨床上多指發病2~5 d 內神經缺損癥狀進行性加重的病例［3-5］。穿支動脈病變型缺血性卒中累及血管近乎垂直于載體動脈，易出現病情進展，演變迅速，干預窗口期短，臨床診治較為棘手［2-5］。依達拉奉因其具有改善缺血灶局部血流、減輕炎癥反應和神經功能損傷而受到廣泛關注［6］。替羅非班具有抑制動脈硬化斑塊發展的作用，被應用于聯合靜脈溶栓、血管內治療及卒中進展、支架內血栓形成的預防［7］。本研究觀察了替羅非班聯合依達拉奉治療穿支動脈病變型進展性缺血性腦卒中的臨床效果及對神經功能的影響，為臨床診治提供新思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月—2020年12月收治的穿支動脈病變型進展性新發缺血性卒中患者72例進入研究。納入標準：①根據2018年中國急性缺血性腦卒中指南標準診斷［8］，顱腦彌散加權磁共振成像（DWI）和磁共振血管造影和（或）CT 血管造影支持穿支動脈病急性缺血性卒中診斷［9］；②依據中國缺血性卒中亞型分型考慮為穿支動脈病變型［1，9］；③臨床癥狀、體征與 DWI 顯示新發病灶一致的責任性穿支動脈性腦梗死患者，年齡≥18 歲，病程<7 d；④1周內美國國立衛生研究院卒中量表評分（NIHSS）較入院時運動功能項增加≥1分或總分增加≥2 分［3，5］。排除標準：①臨床癥狀與影像學上責任血管、病灶不相符的急性梗死者；②既往有腦梗死、短暫性腦缺血發作及腦出血史者；③心臟及冠狀動脈因素導致的腦梗死者；④合并腫瘤、外傷、凝血功能異常或血液系統疾病、內分泌疾病、風濕免疫疾病、感染性疾病及并發精神癥狀與有精神疾病史者；⑤雙側前或前后顱腦動脈、顱內外動脈、顱腦靜脈引起梗死者；⑥伴有嚴重心、肝、腎、肺功能異常者；⑦煙霧綜合征、肌纖維發育不良與其他無法診斷病因的腦梗死者；⑧數據資料不全及研究中退出、不合作者。將72 例患者隨機分為觀察組和對照組各36 例。觀察組男 20 例、女 16 例，年齡（59.78 ±14.89）歲，合并糖尿病23例、高血壓病28例、高脂血癥17 例、高同型半胱氨酸血癥14 例，梗死部位在基底節區20例、丘腦6例、腦橋10例，責任血管為前循環穿支動脈23 例、后循環穿支動脈13 例，癱瘓肢體位于左側22 例、右側14例，合并言語障礙18例。對照組男19 例、女 17 例，年齡（61.46 ± 12.24）歲，合并糖尿病25 例、高血壓病27 例、高脂血癥19 例、高同型半胱氨酸血癥17 例，梗死部位在基底節區18例、丘腦7 例、腦橋11 例，責任血管為前循環穿支動脈11 例、后循環穿支動脈11 例，癱瘓肢體位于左側25 例、右側11 例，合并言語障礙17 例。兩組年齡、性別、既往病史、梗死部位、責任血管、癱瘓肢體側別等資料差異無統計學意義（P均>0.05）。本研究獲得我院倫理委員會同意，參與患者對研究方案知情了解并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 患者入院均予丁苯酞及拜阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷、負荷劑量他汀及腦卒中臨床路徑處理。對照組加用依達拉奉30 mg 靜滴，2 次/天，連用2 周；觀察組在對照組基礎上加用替羅非班0.4 μg/（kg·min）維持 30 min，之后 0.1 μg/（kg·min）維持72 h，連用3 d。

1.3 觀察方法 分別于治療前、治療2 周后根據NIHSS 評估神經功能缺損改善狀況。NIHSS 較治療前降低>90%、46%~90%、18%~45%、<18%分別評價為治愈、顯效、有效、無效，以（治愈+顯效+有效例數）/總例數×100%計算總有效率。分別于治療前及治療2 周后進行改良運動功能評分（mRS）量表、Barthel指數測算。記錄兩組炎癥因子高敏C反應蛋白（hs-CRP）、凝血功能指標（包括PLT、PT、APTT、Fig）水平變化及出血、皮疹等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS17.0 統計軟件。計量資料用表示，組間比較采用t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 觀察組治愈3 例、顯效18 例、有效12例、無效3例、總有效率為91.67%，對照組分別為1、14、11、10 例和72.22%，觀察組總有效率高于對照組（P<0.05）。

2.2 兩組治療前后 NIHSS、mRS、Barthel 指數比較 與治療前相比，兩組治療2 周后NIHSS、mRS 降低，Barthel 指數升高；觀察組治療后 NIHSS、mRS 低于對照組，Barthel 指數高于對照組（P均<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS、mRS、Barthel指數比較（）

表1 兩組治療前后NIHSS、mRS、Barthel指數比較（）

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與治療2周后對照組相比，#P<0.05。

55.23±12.76 66.45±12.68*組別 n觀察組 36治療前治療2周后對照組 36治療前治療2周后NIHSS（分）mRS（分）Barthel指數14.43±4.23 6.41±1.87*#3.71±0.72 2.87±0.53*#55.43±12.52 71.46±13.50*#14.84±3.23 8.76±1.56*3.68±0.76 3.45±0.51*

2.3 兩組炎癥因子、凝血功能及不良反應發生情況比較 兩組治療2 周后血清hs-CRP 水平降低，且觀察組低于對照組（P均<0.05）。見表2。治療期間兩組均未出現肝腎功能異常、皮下瘀斑、顱內出血、牙齦出血、泌尿道出血、消化道出血等不良反應。

表2 兩組炎癥因子、凝血功能指標比較（）

表2 兩組炎癥因子、凝血功能指標比較（）

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與治療2周后對照組相比，#P<0.05。

組別對照組治療前治療2周后觀察組治療前治療2周后n hs-CRP（g/L）PLT（×109/L）PT（s）APTT（s）Fig（g/L）36 22.35±6.47 12.58±3.63*221.3±27.6 212.8±33.4 10.6±5.3 12.1±4.7 30.3±7.4 33.5±6.8 2.85±1.23 2.34±1.17 36 2.91±1.26 2.35±1.22 24.61±7.84 9.67±3.71#225.4±25.1 217.6±30.7 11.7±5.8 13.5±3.8 32.6±6.8 35.4±5.7

3 討論

穿支動脈性腦梗死是臨床常見卒中類型，其病因機制復雜，易出現早期神經功能惡化，可導致患病人群殘疾。目前臨床上診治該病多參照大動脈硬化性及心源性卒中策略［10］，即雙抗血小板聚集、強化他汀、抗凝、改善循環、擴容、溶栓、血管介入等治療，其療效報道存在分歧。因此探討穿支動脈病變型進展性缺血性腦卒中的有效診療方案極為重要。依達拉奉是一種新型抗氧化劑和羥自由基清除劑，已在缺血性腦卒中、癲癇、腦出血、肌萎縮側索硬化癥治療中得以應用并獲得良好效果［11］。替羅非班對血小板聚集、血栓的抑制特性有助于改善卒中神經功能及功能獨立性，降低致殘率、病死率，已成為常規治療策略。盡管已有替羅非班在穿支病變導致進展性腦梗死中的應用研究，但因穿支動脈病變限定不清、進展判定不明確，其結果尚需進一步驗證［12-15］。本研究通過臨床癥狀、體征、病程時間、影像學功能部位、血管定位明確了穿支動脈病變型進展性腦卒中的判定，探討了替羅非班聯合依達拉奉治療的臨床療效。

血小板是血栓形成的重要因素，因而在腦卒中干預中備受重視［16-17］。卒中發生后炎癥瀑布、氧化應激、神經元壞死凋亡等是導致血腦屏障破壞、局部微循環障礙、繼發性神經損傷的重要機制［18-19］。動脈粥樣硬化血栓形成、內皮功能障礙、炎癥因子等與穿支動脈型進展性卒中密切相關，而替羅非班是一種快速顯效的拮抗血小板聚集的藥物，可抑制纖維蛋白原、纖連蛋白的表達，減少粒細胞—血小板聚集，改善微血管“無復流”現象，具有溶栓潛質及改善微循環作用［20］。替羅非班有助于干預動脈粥樣硬化斑塊的發生和進展。依達拉奉具有抗氧化、清除自由基、減輕腦血管與神經損傷作用［21］。替羅非班和依達拉奉聯用，可從多環節、多靶點抑制血小板聚集，延緩血栓進展，防止斑塊脫落，抑制炎癥因子急性損傷及免疫反應，減輕細胞源性及血管源性水腫，促進微血管生成、微循環開通，改善神經血管單元功能，恢復血流，減輕神經功能損傷［20，22］。

本研究結果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，觀察組治療后NIHSS、mRS低于對照組，Barthel指數高于對照組，觀察組血清hs-CRP 水平低于對照組，且治療期間兩組均未出現肝腎功能異常、皮下瘀斑、顱內出血、牙齦出血、泌尿道出血、消化道出血等不良反應。這表明替羅非班聯合依達拉奉治療穿支動脈病變型進展性缺血性腦卒中臨床效果確切，可顯著改善患者神經功能，提高生活質量。但本研究為單中心、小樣本研究，尚需多中心、大樣本前瞻性研究驗證以上結論。