偏頭痛風火候患者腦突顯網絡功能分析

張繼偉，張峰 ，李保朋，霍勇軍，吳宏赟

1 山東中醫藥大學針灸推拿學院，濟南250355；2 山東中醫藥大學附屬醫院特檢科；3 山東中醫藥大學附屬醫院影像科；4 山東中醫藥大學附屬醫院腦病三科

偏頭痛是以反復發作、一側或雙側搏動性劇烈頭痛為特征的原發性頭痛，常伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等自主神經系統功能障礙癥狀［1］。偏頭痛與心血管疾病、精神疾病和睡眠障礙有關［2］。該病發病機制不明。靜息態功能磁共振（rs-fMRI）技術廣泛應用于偏頭痛神經影像學機制的研究。隨著rs-fMRI發展，發現大腦內有多個獨立的、空間連貫的靜息腦功能網絡，其中突顯網絡（SN）與偏頭痛相關［3］。rs-fM?RI 無創，可反映活體腦功能，尤其適用于中醫客觀化研究［4］。風火候是偏頭痛最常見、疼痛程度最強的證型。采用獨立成分分析（ICA）觀察偏頭痛rsfMRI 的SN 改變，有助于加深對中醫證候特點的認識，探索中醫證候功能影像學標志物。2020年12月—2021 年3 月，本研究觀察偏頭痛風火候患者靜息狀態下SN變化，并分析其與注意力、焦慮、抑郁量表評分之間的相關性，為偏頭痛風火候腦功能改變提供客觀化的神經影像依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 20 例無先兆偏頭痛患者（偏頭痛組）招募自山東中醫藥大學在讀研究生。受試者符合無先兆偏頭痛診斷標準［5］和中醫風火候診斷標準［6］，年齡 18~30 歲，病程半年以上且最近 1 個月有偏頭痛發作，非妊娠或哺乳期婦女，無fMRI 檢測禁忌證，未正在使用阿片類鎮痛劑、抗精神病藥物或麥角胺，無酗酒或濫用其他藥物，未合并心、腦、肝、腎及造血系統嚴重原發性疾病或精神疾病。于同一人群中招募年齡、性別匹配的20名健康志愿者作為對照組。采用正念注意覺知量表（MAAS）、焦慮自評量表（SAS）、抑郁自評量表（SDS）分別評價偏頭痛風火候患者注意力、焦慮和抑郁狀況。偏頭痛組20例中，男 8 例、女 12 例，年齡（24.65 ± 1.18）歲，SAS（38.3 ± 8.32）分，SDS（40.6 ± 7.59）分；對照組 20例中，男8 例、女12 例，年齡（24.45 ± 1.10）歲，SAS（33.75 ± 7.48）分，SDS（36.85 ± 8.93）分。兩組一般資料具有可比性（P均>0.05）。偏頭痛組MAAS（82.30±3.03）分，對照組MAAS（85.15±3.03）分，兩組相比差異有統計學意義。所有受試者知悉研究內容和fMRI 掃描時注意事項，均簽署知情同意書。本研究經山東中醫藥大學附屬醫院倫理委員會批準（倫理批號2014-028）。

1.2 rs-fMRI 掃描及SN 的確定 采用飛利浦3.0 T高場強全身磁共振成像掃描儀、12 通道矩陣頭線圈進行BOLD-fMRI 數據采集。受試者在掃描過程中保持閉眼靜息，身體靜止不動，均勻呼吸。功能成像采用單次激發平面回波的梯度回波序列（GRE-EPI序列）。掃描參數：TR 3 000 ms，TE 35 ms，矩陣128×128，FOV 230 mm×230 mm，翻轉角 90°，層厚5 mm，層間距為0，隔層掃描，掃描范圍包括全腦及小腦和腦干。功能像采集連續掃描10 min。采用基于 MATLAB 2017a 平臺的 DPABI4.3 進行 fMRI 數據預處理，包括去除前10個時間點數據、時間層校正、頭動校正、空間標準化、空間平滑、去線性漂移、濾波。選取0.01~0.08 Hz 范圍內的信號，使用4 mm×4 mm×4 mm 半高全寬的高斯核函數對fMRI 圖像進行空間平滑。ICA 采用基于MATLAB 2017a 平臺的GIFT3.0b（https：//trendscenter.org/software/），GIGICA 算法獲取各自獨立成分數，設定成分數20，使用Rand Init 和 Bootstrap 兩種方式重復運算 50 次，最終確定SN網絡。

1.3 兩組SN 差異腦區確定及Reho 值提取 采用REST1.8軟件（Resting State fMRI Data Analysis Tool?kit）對兩組SN進行兩樣本t檢驗，以P<0.001為差異有統計學意義，設置體素閾值256，連接規則rmm=4，進行Alphasim校正，得到兩組SN差異腦區。將偏頭痛組患者SN 差異腦區的峰值點設為球心，以6 mm半徑形成的球體區域為興趣區（ROI）。按照順序，將ROIs 依次記為ROI1、ROI2、……ROIn。應用REST1.8軟件提取各ROI對應的Reho值。

1.4 MAAS、SAS、SDS 評分標準 MAAS 中文版［7］包含15道題目，1~6分按照程度變化代表從“幾乎總是”到“幾乎從不”，被試者在各個條目中按照最近1周內（包括當天）實際情況選擇最符合自己的等級，每個條目均是反向描述，評定的等級越高表明條目所描述的情況出現頻率越低，得分高代表注意和覺知水平高。SAS 中文版［8］和 SDS 中文版［9］結構和使用方法相似。二者都包含20個項目，采用4級評分，主要評定項目所定義癥狀出現的頻率，其標準為：1為沒有或很少時間，2 為小部分時間，3 為相當多時間，4為絕大部分或全部時間。被試者根據現在或1周內的實際情況選擇等級，評定結束后將20個項目的各個得分相加，所得分數乘1.25 以后取整數部分即標準分。

1.5 統計學方法 采用SPSS16.0 統計軟件。計量資料以表示，采用兩樣本t檢驗；計數資料比較用χ2檢驗。相關性分析采用Pearson 相關分析法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組SN 差異腦區情況 經ICA 分析，偏頭痛組SN峰值點（?0.5，?20.5，?4.5），對照組SN峰值點（?0.5，?19.5，?5.5）。兩組SN 共有 7 個差異腦區，其中偏頭痛組左側小腦后葉、左側梭狀回、左側尾狀核頭、右側前扣帶回、左側額中回、右側背外側前額葉皮層腦功能較對照組降低，偏頭痛組右側舌回腦功能較對照組活躍。見圖1、表1。

表1 兩組SN差異腦區

圖1 兩組間SN差異腦區（rs-fMRI掃描）

2.2 SN 差異腦區 Reho 值與 MAAS、SAS、SDS 的相關性 詳見表2。

表2 SN差異腦區Reho值與MAAS、SAS、SDS的相關性

3 討論

形神一體觀是中醫學原創思維，“形與神俱”是健康人的標準。形神在生理上相互依存，病理上相互影響，表現為形神俱病。司外揣內，偏頭痛風火候外在臨床表現必然有其內在病理機制。偏頭痛風火候除疼痛主癥外，還有兩類癥狀，一是內臟癥狀，包括惡心、嘔吐、眩暈；另一組癥狀是情緒障礙，急躁易怒、失眠多夢。fMRI 可無創反映腦功能改變，用于探索偏頭痛風火候不同癥狀的中樞機制。

前期研究顯示，偏頭痛風火候患者存在局部腦功能異常和異常腦區間功能連接改變，該研究采用數據分析方法均是基于種子點的相關分析方法［10］。但種子點選取的正確性有賴于先驗知識。ICA 與種子點相關分析法不同，ICA 不需要先驗假設來預設種子點，而是在全腦范圍內尋找空間上信號相對獨立的所有腦區，可以有效分離出大腦的各種功能網絡。本研究基于ICA 方法，分離偏頭痛組和對照組SN 并進行組間分析，結果發現，偏頭痛風火候患者SN 在左小腦后葉、左側梭狀回、左側尾狀核頭、右側前扣帶回、左側額中回、右側背外側前額葉皮層功能下降，右側舌回功能增強，其中右側背外側前額葉皮層功能與SDS呈負相關。

一般認為SN 包括前島葉和背側前扣帶回皮質［11］。SN 整合內臟上行感覺信息以協調其他皮層網絡，觸發內臟運動對突顯刺激做出合適的反應［12］。在外界突顯刺激作用于人體時，SN 負責下調默認網絡功能，提高任務激活網絡功能［3］。SN 廣泛用于精神分裂癥、抑郁癥、成癮性疾病的機制和干預評價研究。外界情緒刺激作用于人體引起軀體癥狀時，可發現島葉和扣帶回皮質活動增強，但SN 功能連接存在異質性［13］，解釋了中醫情志刺激作用于人體產生的疼痛性質差異和不同臨床表現。近來對于SN 在疼痛領域應用研究越來越多，疼痛癥狀重的個體在注意網絡和SN 之間表現出更強的網絡間連接［14］，SN 與初級體感皮層之間信息傳遞增強可能在慢性疼痛傷害性傳入轉換方面起著重要作用［15］。

《簡明醫彀》云：“夫頭痛之證，內成者因氣血痰飲、七情抑郁，外感者因風寒暑濕，諸邪治傷，然屬風火居多。”說明七情抑郁是偏頭痛風火候主要內因之一。SN 差異腦區普遍與情緒控制相關。小腦后葉病變可導致行為改變、注意力下降和視空間認知損傷［16-17］，這與 SN 的功能有一致性，說明 SN 與左側小腦后葉之間存在內在聯系。梭狀回被認為是高級視覺的關鍵結構，例如面部感知、物體識別和閱讀，令受試者產生恐懼感的面容能夠迅速（<80 ms）激活包括梭狀回在內的大腦視覺區域，并且這種激活隨著時間推移而持續［18］。兒童時期曾經歷過精神虐待的成年人罹患偏頭痛風險大［19］，梭狀回持續激活可能是這一現象的神經機制之一。尾狀核頭是痛覺調節的重要環節，下丘腦視上核中的催產素被轉移到尾狀核可以調節痛覺［20］。前扣帶回皮質與急慢性疼痛關系密切，通過突觸可塑性參與疼痛慢性化和導致疼痛相關焦慮［21］。研究表明，焦慮性抑郁癥患者額中回眶部腦功能下降［22］，偏頭痛合并重度抑郁障礙患者背外側前額葉肌醇與總肌酸比值升高［23］。本研究相關性分析也顯示，右側背外側前額葉皮層Reho值與SDS 呈負相關，提示改善右側背外側前額葉皮層功能可以減輕抑郁程度。既往研究證實，重復經顱磁刺激前額葉背外側區治療偏頭痛合并抑郁癥有效［24］，這一治療效果與神經元可塑性變化相關［25］。有研究顯示，伴有抑郁的阿爾茨海默病患者舌回與背側前扣帶回之間功能連接減弱［26］，并且舌回表面積與焦慮抑郁嚴重程度相關［27］。

隨著對偏頭痛認識的深入，學者們發現，偏頭痛往往伴有記憶力、定向力、計算力損害，以及執行功能和延遲記憶等多方面認知障礙。本研究顯示，偏頭痛風火候患者SN功能普遍下降，反映了偏頭痛風火候患者在認知、情感、注意等信息整合方面功能下降。而且認知能力下降與偏頭痛疼痛強度、疾病持續時間或發作頻率無關，表明信息處理機制的微小變化可能在偏頭痛早期階段出現［28］。本研究納入的青年群體病程較短，同樣顯示認知功能受損在偏頭痛早期而不是晚期發生。

SN 皮質－紋狀體－丘腦皮質環被認為是人體認知控制機制的中心，新的有創性和非侵入性的腦刺激療法可以通過使SN 環正常化而發揮治療作用［29］。因此，SN 環和相關腦網絡功能改變作為療效評估標志物，可進一步用于探索中藥、針灸或其他中醫療法干預偏頭痛風火候的作用機制，或篩選針對SN環和相關腦網絡功能的中醫療法。

本研究仍有一定局限性，主要包括：①沒有研究性別差異，《臨證指南醫案》指出，女子以肝為先天，更易出現肝血偏虛或肝陰虧損，或因虛而瘀，并且疼痛對腦區激活存在性別差異［30］，本研究結果尚未具體到男性或女性的差異特點；②沒有研究網絡連接的波動性，先兆偏頭痛患者在SN中表現出更多的波動性聯系，這也會影響網絡的相互作用，可能與大腦皮層興奮性的改變和感覺增益的增加有關［3］；③沒有細分中醫病因的影響，“六氣皆從火化”“五志過極化火”，不同病因引起風火候偏頭痛是否產生同樣的腦網絡改變，同樣需要進一步研究。