補氣利水方聯合康柏西普治療糖尿病性黃斑水腫的療效

鄭華賓 李欣蒙 李衛國 宮月榮 房炳華

濱州醫學院附屬醫院眼科 山東 濱州 256603

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是40歲以上人群主要致盲眼病之一[1]。近年來，隨著我國人口老齡化的發展，糖尿病患者不斷增多，DR的患病率也逐年增加，其中10年以上病程者DR的患病率約為26%，15年以上病程者DR患病率可達63%[2]。糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病致盲的重要原因，可發生在DR的任何一個階段[3]。隨著藥物治療技術的不斷進步，抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物已被證實在治療DME方面具有顯著療效[4]。近年來的文獻證明，中醫中藥治療對DME的遠期療效也起著重要作用[5-6]。我院應用補氣利水方聯合玻璃體腔注射康柏西普治療DME，取得了較好療效，現報道如下。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性研究，選取2017年1月至2018年12月在我院確診為DME的患者52例(64眼)，其中男性28例(34眼)，女性24例(30眼)，年齡為45～83歲，平均年齡為(60.5±11.1)歲。將患者隨機分為中藥聯合康柏西普治療組(聯合治療組)和單純康柏西普治療組(對照組)。聯合治療組27例(32眼)，其中男性15例(18眼)，女性12例(14眼)，平均年齡為(61.6±10.8)歲，對照組25例(32眼)，其中男性13例(16眼)，女性12例(16眼)，平均年齡為(59.4±9.5)歲。兩組患者的性別、年齡、FPG、HbA1C、治療前BCVA、CMT比較，差異均無統計學意義，具有可比性(表1)。所有患者治療前均行空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、肝腎功等全身檢查，行最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼壓、裂隙燈、散瞳眼底檢查、眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)及光學相干斷層成像掃描(optical coherence tomography，OCT)等眼部檢查。本研究經我院倫理委員會審核批準，所有入選患者均了解本研究的內容及目的，并簽署知情同意書。

表1 兩組患者臨床基線資料的比較

1.2 DME診斷標準 根據《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南(2014年)》[7]：黃斑區有出血點、硬性滲出，FFA早期可見局部強熒光，晚期可見滲漏，且視網膜增厚位于黃斑中心500 μm內；視網膜硬性滲出位于黃斑中心500 μm內，并伴有鄰近視網膜增厚；視網膜增厚離黃斑中心≥500 μm，并影響位于中心周圍至少1 PD范圍的任意部分。

1.3 納入標準 確診為II型糖尿病，FPG控制良好，HbAIC≤8%；FFA確診為DR，合并有臨床意義的DME，無明顯增殖性病變，黃斑中心凹視網膜厚度(CMT)≥300 μm；無影響眼底檢查的明顯屈光間質混濁；患者依從性好，能堅持隨訪6個月，隨訪期間未行全視網膜光凝治療。排除標準：合并有黃斑變性等其他黃斑疾病，合并有視網膜靜脈阻塞等其他引起黃斑水腫的疾病；合并糖尿病視神經病變；6個月內曾行玻璃體腔抗VEGF治療或視網膜激光光凝治療；曾行玻璃體切除手術；伴有嚴重全身疾病，不能完成相關檢查或治療。

1.4 BCVA檢查 采用ETDRS視力表；FFA檢查采用海德堡SPECTRALIS HRA眼底血管造影儀；OCT檢查采用海德堡SPECTRALIS光學相干斷層掃描儀。

1.5 治療方法

1.5.1 玻璃體腔注藥 所有患者均采用1+PRN方案進行玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液(Conbercept)治療，按照文獻[8]的規范進行：術前點鹽酸丙美卡因滴眼液3次表面麻醉，常規消毒、鋪無菌洞巾，開瞼器開瞼，5%聚維酮碘沖洗結膜囊30 s，生理鹽水沖洗，選取顳下或鼻下位置，于角膜緣后3.5～4 mm處進針穿刺進入玻璃體腔，注入Conbercept 0.5 mg/0.05 mL(成都康弘生物科技有限公司，10 mg/mL)，拔針后棉簽按壓穿刺點，結膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏，包眼。注射前3 d及注射后4 d點抗生素滴眼液，每天4次。

1.5.2 中藥方案 聯合組服用補氣利水方，組成為炙黃芪 20 g、紅參 6 g、桂枝6 g、茯苓 15 g、丹參 15 g、三七粉 6 g、地龍 6 g。對不同患者進行辨證加減，每天1劑，濃煎為 200 mL，早晚分服，每次100 mL，口服3個月。所有患者均未出現明顯的全身不良反應。

1.6 隨訪方法 玻璃體腔注藥后每個月復查，行裂隙燈顯微鏡、非接觸眼壓測量、BCVA檢查、散瞳眼底檢查、OCT檢查、CMT測量。隨訪期間出現黃斑水腫復發或加重者(CMT增加超過100 μm)，再次玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液治療。記錄起始治療前、治療后1、3、6個月的BCVA、CMT數值以及隨訪期間平均注射次數。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后BCVA的比較 治療后1、3、6個月，兩組患者BCVA均較治療前明顯提高，治療后不同時間點兩組患者間BCVA比較，差異無統計學意義，組間與時間無交互效應。治療后1個月，兩組患者BCVA均明顯好轉，3個月起，與治療前比較，兩組患者BCVA繼續好轉，并逐漸穩定，P<0.05；治療后各時間點，兩組患者BCVA比較，差異無統計學意義(表2)。

表2 兩組患者治療前后BCVA的比較個)

2.2 兩組患者治療前后CMT的比較 治療后1、3、6個月，兩組患者CMT均較治療前明顯變薄，治療后不同時間點兩組患者間CMT比較，差異無統計學意義，組間與時間無交互效應。治療后1個月，兩組患者CMT均明顯好轉，P<0.05；3個月起，與治療前比較，兩組患者CMT繼續好轉并逐漸穩定，P<0.01，治療后各時間點，兩組患者CMT比較，差異無統計學意義。

表3 兩組患者治療前后CMT的比較

2.3 兩組患者玻璃體腔注藥次數的比較 治療期間聯合治療組的玻璃體腔注射康柏西普平均次數為(2.3±1.0)，少于對照組(3.3±1.2)次，P<0.01。

3 討論

DME作為DR的主要表現之一，嚴重影響患者視力。DME發生機制尚不明確，目前主要認為視網膜脈毛細血管周細胞的壞死及血管內皮細胞緊密連接破壞，致使血管滲透性增加，血-視網膜屏障功能破壞，血漿內蛋白成分及非蛋白成分從血管內滲出，導致黃斑區視網膜細胞內及細胞間液體積聚，出現黃斑水腫[9]。在DME的病理進展過程中，很多細胞因子參與了血-視網膜屏障的破壞過程，其中最重要的是VEGF。VEGF可以增加血管的通透性，破壞血-視網膜屏障，在DME的發生過程中起著重要作用[10]。近年來許多臨床研究結果表明，抗VEGF治療DME取得了良好的效果[11-12]。康柏西普眼用注射液是我國自主研發并獲得國際通用名和全部自主知識產權的生物類藥物[13]。康柏西普作為新一代抗VEGF融合蛋白類藥物，可以與人免疫蛋白FC片段重組，競爭性抑制VEGF與受體結合，從而抑制視網膜新生血管的形成，減少血-視網膜屏障功能破壞[14]，目前已被廣泛應用于DME的治療，且取得了較好的療效。但是目前仍有部分DME患者對康柏西普等抗VEGF藥物治療不敏感或易復發，故我們考慮在抗VEGF治療的基礎上使用中醫中藥治療，以期增加抗VEGF藥物敏感性，減少其使用次數。

DME屬中醫消渴兼證范疇，《靈樞·邪氣臟腑病形篇》曰：“十二經脈，三百六十五絡，其血氣皆上于面而走空竅，其清陽氣上走于目而為之睛”。中醫認為DME的病因有飲食不節、消渴日久、病久傷陰，其病機為氣陰兩虛、陰損及陽、陰陽兩虛，陰虛不能濟火，氣虛不能健運，陽虛不能溫運，因虛致淤，目絡瘀阻，水液內停，淤于黃斑，導致黃斑水腫。本虛標實、虛實夾雜是其證候特點。治療多采用益氣溫陽、活血利水的方法[15]。我們根據金明教授的驗方加減進行治療[16]，方中黃芪、紅參補氣固表，所謂“氣行則水行,氣虛則水停”，大劑量補氣藥起到行氣利水消腫的目的；丹參、三七、地龍活血通絡，DME多因消渴日久，久病入絡，丹參活血祛瘀、三七化瘀止血、地龍通經活絡，三藥合用可活血而不傷正，養血而不留淤；《本經疏證》謂桂枝“其用之道有六：曰和營、曰通陽、曰利水、曰下氣、曰行水、曰補中”，桂枝溫經通脈、助陽化氣，氣化則水行，水行則腫消。黃斑屬脾，脾虛濕盛，水液內停，茯苓健脾滲濕、利水消腫。諸藥相配，益氣溫陽，活血利水，達到標本兼治的目的，可有效改善視網膜毛細血管通透性，減輕黃斑水腫，改善患者視功能。

目前中醫中藥對DME的研究越來越多，但其仍有明顯的局限性。對DME的辨證分型沒有統一的標準，難以提供系統的標準治療方案；缺少對藥理、藥效的研究，目前中藥的相關作用機制及毒副作用仍未能詳細闡明，許多中藥具有嚴重的肝腎毒性及全身毒性，藥物的治療劑量和有害劑量尚不明確，限制了我們的臨床使用。這些應當是我們今后研究的重點。

本研究中，補氣利水方聯合康柏西普與康柏西普單藥治療DME的效果相當，治療后BCVA、CMT在兩組患者比較無明顯差異，但聯合治療可以明顯減少玻璃體腔注射康柏西普次數，可以減少頻繁玻璃體腔注藥帶來的風險及經濟負擔，保證醫療安全，提高患者依從性，為DME提供了中西醫結合治療的新思路。但本研究納入病例相對較少，隨訪時間較短，中西醫結合治療的遠期療效及安全性尚需進一步大樣本隨機對照試驗驗證。